Dossier

Traitement du myélome multiple en rechute et réfractaire

Mis en ligne le 12/09/2018

Mis à jour le 19/09/2018

Auteurs : G. Fouquet, V. Richez, S. Guidez, S. Manier, X. Leleu

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  • Une inclusion dans un essai thérapeutique doit être proposée si une étude appropriée est disponible. Une association triple jusqu'à progression semble donner les meilleurs résultats d'efficacité si le profil de tolérance est acceptable. Une association double peut être considérée en fonction de l'évolution de la maladie et des souhaits du patient, de son âge et de son état général. Les schémas triples IMiD-an­ti-CD38-dexaméthasone ou IMiD-inhibiteur du protéasome-dexaméthasone sont les plus efficaces.
  • Une autogreffe peut être proposée chez les patients éligibles n'ayant pas eu une autogreffe en première ligne, ou ayant eu une réponse prolongée aprés une première autogreffe. L'indication d'une allogreffe doit être discutée au cas par cas, elle est rarement posée, et doit entrer de préférence dans le cadre d'un essai clinique. Même chez les patients ayant atteint une réponse de bonne qualité et prolongée, et avec une toxicité minimale après le traitement de première ligne, il faut éviter de réutiliser les mêmes molécules (utiliser une classe différente, et garder les molécules initiales pour la ou les rechutes suivantes).

Le myélome multiple (MM), maladie au pronostic effroyable il y a 20 ans − avec une médiane de survie autour de 33 mois (1) −, est devenue aujourd'hui pour certains patients une maladie chronique : la médiane de survie se situe entre 5 et 7 ans, et jusqu'à 20 % des patients survivent plus de 10 ans (2). Cependant, la guérison n'est pas encore acquise, et tous les patients − ou presque tous − vont rechuter. De nombreuses options de traitement sont heureusement maintenant disponibles dans le MM en rechute et réfractaire (MMRR), mais le choix de la meilleure stratégie en rechute n'est pas toujours évident. Les ­nombreuses études réalisées depuis 15 ans − essentiellement pour favoriser des enregistrements de molécules − permet­tent d'apporter des éléments de réponse sur les meilleures approches thérapeutiques dans le MMRR. Nous aborderons ici ces éléments de réponse.

Définition du statut de MMRR

Un MM en rechute correspond à une réapparition de la maladie chez un patient qui a déjà obtenu au moins une réponse partielle (RP) lors d'un traitement préalable et qui ne remplit pas les critères de MMRR ni de MM réfractaire primaire. En pratique, cette situation correspond aux patients ayant obtenu une réponse et qui rechutent à distance de l'arrêt de tout traitement.

Le MMRR est défini par la progression du MM chez des patients qui ont déjà obtenu une réponse mineure ou mieux, mais dont la maladie progresse sous traitement ou dans les 60 jours après la fin du traitement. Ce délai de 60 jours est arbitraire, certains s'accordent à juste titre pour dire qu'il pourrait tout aussi bien être de 6 mois. En pratique, cette situation correspond aux patients qui tirent bénéfice d'un traitement, mais qui progressent, alors qu'ils sont encore sous traitement ou immédiatement après l'arrêt de celui-ci. Il s'agit souvent de sujets sous traitement continu, prescrit jusqu'à progression.

Les patients qui n'ont jamais obtenu au moins une réponse mineure sous traitement sont définis comme “réfractaires primaires”. Ces patients qui n'ont jamais obtenu de réponse, et qui rechutent en général précocement sous traitement, ont un pronostic très sombre.

Indications de traitement dans le MMRR : rechute biologique et rechute clinique

Lorsque les patients présentent une rechute biologique, en l'absence d'“événements définissant le myélome” (Myeloma Related Events [MRE]) qui sont des indications de traitement, le moment “optimal” pour instaurer un traitement de rechute est toujours discutable.

Si le patient a présenté des complications de la maladie au préalable (MRE tels qu'insuffisance rénale, maladie extramédullaire, haut risque cytogénétique, profil de leucémie à plasmocytes ou cytologie plasmablastique), il est conseillé de commencer le traitement relativement tôt à la rechute. Un traitement précoce permettra peut-être d'éviter la réapparition de complications, donc de limiter le risque de séquelles et la morbimortalité.

Dans les autres cas, et en l'absence de signes de masse tumorale importante ou de rechute agressive (lactate deshydrogénases [LDH] élevées, élévation rapide du pic monoclonal ou des chaînes légères, etc.), on considère qu'il s'agit d'une rechute biologique, qui peut alors être simplement surveillée toutes les 12 à 16 semaines, le traitement devant être instauré dès l'apparition d'un MRE (3).

Paramètres à considérer dans le choix du traitement de rechute

Si tous les patients ou presque vont rechuter de leur MM, les rechutes peuvent être très différentes d'un patient à l'autre. De nombreux facteurs peuvent influencer le choix du traitement de rechute, ils sont résumés dans le tableau I. Il s'agit globalement de critères liés au patient, au type de rechute, aux traitements reçus antérieurement et à l'équilibre tolérance/bénéfice obtenu avec ces traitements précédents.

Paramètres liés à la maladie

La prescription d'un traitement personnalisé en fonction des caractéristiques de la maladie est une stratégie séduisante, mais qui n'est pas encore réalisable en pratique clinique. Les paramètres de la maladie restent donc plus pronostiques que décisionnels. De plus, pour certains facteurs tels que les anomalies cytogénétiques de haut risque [del(17p) et t(4;14)], l'impact pronostique peut être différent à la rechute par rapport au diagnostic initial. Il y a en effet à chaque rechute un risque de sélection du clone le plus résistant et de plus haut risque, la masse de cellules tumorales de plus mauvais pronostic risque donc d'être augmentée avec les rechutes.

De nombreuses études ont montré une efficacité de certains traitements sur des sous-populations à haut risque, mais ces données sont à prendre avec prudence : en effet, la définition de haut risque change très régulièrement et cette notion chez un patient survivant à plus de 5 ans est discutable. Les études menées dans le MMRR précoce sont certainement très valables, celles dans le MMRR tardif d'une portée limitée (4).

Dans toutes les situations de mauvais pronostic, une association triple sera plus efficace qu'une association double et un traitement continu presque toujours supérieur à un traitement fixe, s'il est toléré (5). Cependant, même ce type d'association ne pourra sans doute pas surmonter la totalité du mauvais pronostic de ces anomalies. Des molécules et surtout des stratégies innovantes sont nécessaires dans cette situation ; il est donc fortement conseillé d'inclure des patients dans les essais cliniques.

Paramètres liés au patient

Les caractéristiques du patient ainsi que ses volontés peuvent modifier le but du traitement, qui est habituellement de prolonger la survie, mais qui peut être de maintenir une qualité de vie acceptable pour les patients les moins fit. Le bon sens suggère dans tous les cas d'adapter le traitement en fonction des comorbidités et de l'état général du malade (6). Ainsi, les anthracyclines sont à éviter en cas d'insuffisance cardiaque, les corticoïdes doivent être maniés avec précaution en cas de diabète ou d'infections fréquentes. En cas d'insuffisance rénale, le bortézomib, le carfilzomib, le pomalidomide, le cyclophosphamide et les anthracyclines ne nécessitent pas d'adaptation de dose, contrairement au melphalan et au lénalidomide (7, 8). Peu de données existent chez les patients en insuf­fisance hépatique, qui est une situation rare, mais les anomalies d'élimination par les voies biliaires sont une contre-indication aux anthracyclines. Dans la vie réelle, l'évaluation des comorbidités, de l'état général du patient et des effets indésirables préalables peut amener à exclure une molécule trop toxique et des associations orales peuvent être préférées pour limiter les déplacements à l'hôpital (5).

Paramètres liés aux traitements préalables

L'histoire thérapeutique complète des patients doit être soigneusement recueillie avant de décider de la prochaine ligne de traitement. Les patients n'ayant jamais été exposés aux IMiD ou aux inhibiteurs du protéasome doivent bénéficier d'une combinaison les incluant, et ceux dont la maladie a progressé sous ces traitements peuvent recevoir des molécules de nouvelle génération comme le carfilzomib ou le pomalidomide. Les molécules ayant provoqué des toxicités importantes doivent être évitées et il est souhaitable de ne pas utiliser les molécules présentant des profils de toxicités similaires, comme la neurotoxicité ou la myélosuppression.

La profondeur et la durée des dernières rémissions sont des informations importantes : ces 2 données permettent d'apprécier l'efficacité des traitements administrés lors des lignes antérieures. Si le traitement de première ligne a permis une réponse profonde et durable, avec une tolérance acceptable, le même schéma ou un schéma similaire peuvent être considérés pour le traitement de la rechute ; cette stratégie est notamment valable pour l'autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).

Stratégies disponibles en rechute

Greffe de CSH

Dans le contexte de la rechute, l'efficacité d'une deuxième autogreffe de CSH a été démontrée dans plusieurs études (9, 10), mais celles-ci ont été réalisées avant que les nouvelles molécules telles que le carfil­zomib ou le pomalidomide soient disponibles, et avant que l'on s'intéresse aux traitements d'entretien. Aujourd'hui, l'indication d'une deuxième autogreffe doit être soigneu­sement pesée, en prenant en compte sa toxicité et l'efficacité des nouveaux agents, et doit probablement être réservée aux patients en bon état général et ayant obtenu une rémission longue après une première autogreffe (au moins 18 à 24 mois en l'absence d'entretien, et au moins 36 mois en cas d'entretien, ce qui correspond à la survie médiane sans progression attendue) [11, 12].

Le rôle de l'allogreffe dans le traitement du MM en rechute n'a jamais été clair. Même si certains patients semblent bénéficier de ce traitement sur le long terme, la mortalité et la morbidité de cette procédure − notamment sous la forme de maladie du greffon contre l'hôte aiguë et chronique − l'emportent souvent sur les avantages potentiels (13). Le bénéfice chez les patients atteints d'un MM agressif ou de haut risque est très incertain. L'allogreffe doit donc être réservée dans le cadre d'essais thérapeutiques et sera probablement abandonnée à terme.

Chimiothérapie et immunochimiothérapie

Backbone : inhibiteurs du protéasome ou IMiD

Globalement, les 2 grandes familles de molécules les plus utilisées à la rechute sont les IMiD et les inhibiteurs du protéasome, fréquemment associés à la dexaméthasone. Si, pendant longtemps, le traitement standard de la rechute dans le MM a été l'association de thalidomide et de dexaméthasone, le thalidomide a ensuite été remplacé par le lénalidomide, en raison d'un profil de tolérance plus favorable. Le bortézomib ayant également une efficacité remarquable dans le MM, les associations lénalidomide-dexaméthasone (Rd) et bortézomib-dexaméthasone (VD) sont devenues de nouveaux standards de la rechute (14-16).

Tout patient “doit” recevoir ces 2 molécules majeures que sont le bortézomib et le lénalidomide, en première ligne ou en rechute, et peut continuer à les recevoir tant qu'elles permettent l'obtention de rémissions satisfaisantes. Les études actuelles visent à améliorer les réponses obtenues avec ces agents, mais aussi à dévelop­per de nouvelles molécules efficaces chez les sujets devenus réfractaires au lénalidomide et au bortézomib.

Nouvelles molécules

De nouvelles molécules et de nouvelles associations apparaissent, notamment dans le MMRR précoce. Pas moins de 6 molécules ont récemment été approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) et par l'European Medicines Agency (EMA) dans le traitement du MM en rechute. Le pomalidomide, grâce à l'essai MM007/Optimism (NCT01734928), pourrait peut-être devenir un nouveau backbone dans le MM en première rechute (donc en deuxième ligne). Le carfilzomib, un nouvel inhibiteur du protéasome, présente l'intérêt de permettre des réponses même chez les patients exposés, voire réfractaires au bortézomib (17). L'ixazomib, inhibiteur du protéasome de type acide boronique, a permis le développement de la première combinaison orale triple : inhibiteur du protéasome + IMiD + dexaméthasone (18). Le panobinostat (19), un inhibiteur d'histones désacétylases, ainsi que l'élotuzumab (20), un anticorps monoclonal anti-SLAMF7, viennent élargir le cercle des stratégies disponibles. Enfin, la nouvelle famille des immunothérapies anti-CD38 fait une entrée remarquée avec les résultats obtenus avec le daratumumab dans l'essai POLLUX (21).

Un résumé des données d'efficacité de ces molécules, seules ou en association, est présenté dans le tableau II  (5) et un résumé de leurs toxicités, dans le tableau III  (5). En dehors des données d'efficacité, les toxicités spécifiques de ces molécules peuvent en effet aider au choix du traitement de rechute en fonction de l'histoire du patient.

Associations triples

De nombreuses études se sont intéressées au bénéfice de l'ajout d'un nouvel agent à l'un de ces standards, Rd (18, 21-23) ou VD (19, 24-26). Ainsi, les IMiD et les inhibiteurs du protéasome ont été associés notamment aux anthracyclines (doxorubicine), aux alkylants et surtout au cyclophosphamide (27), à la bendamustine (28), aux immunothérapies anti-SLAMF7 (élotuzumab) [29] ou anti-CD38 (daratumumab [30] et isatuximab), et aux pan-HDAC inhibiteurs (panobinostat) [19].

De nombreuses associations existent donc dans le MMRR, avec des résultats variables, difficiles à comparer, souvent sur de petites séries de phase II. Globalement, les associations triples semblent toujours supérieures aux doublets seuls, en taux de réponse et en survie sans progression (SSP). Les taux de réponse globale se situent entre 65 % et 95 %, mais les survies varient beaucoup et, dans la majorité des cas, elles raccourcissent avec les rechutes. Le bénéfice en survie globale (SG) n'est pas toujours significatif, en raison d'un suivi court, mais également sans doute des possibilités de traitement de rattrapage à la rechute suivante. Cependant, 2 études ont récemment montré des avantages de survie en faveur du carfilzomib dans le MMRR précoce : ENDEAVOR (carfilzomib-dexaméthasone [Kd] versus VD) et ASPIRE (carfilzomib-lénalidomide-dexaméthasone [KRd] versus Rd) [31].

Associations les plus prometteuses

Les schémas d'associations les plus prometteurs semblent être : IMiD-anti-CD38-dexaméthasone ou IMiD-inhibiteur du protéasome-dexaméthasone. L'idéal est de changer l'inhibiteur du protéasome d'une ligne à l'autre, et ce indépendamment du bénéfice obtenu. Il n'y a pas de données quant à la réutilisation des anti-CD38 si le MM n'est pas réfractaire à la molécule.

Le daratumumab est sans doute la molécule qui a suscité le plus d'enthousiasme, en raison de la supériorité assez spectaculaire de l'association daratumumab-Rd (21) par rapport au standard Rd dans l'étude POLLUX, avec notamment l'obtention de maladie résiduelle (MRD) négative. En effet, le taux de MRD négatives à 10–4 et 10–5 était 3,5 à 5 fois supérieur avec daratumumab-Rd qu'avec Rd, et même certains patients porteurs d'anomalies cytogénétiques de haut risque ont pu obtenir une MRD négative (32). Les données de survie sont également très prometteuses puisque la SSP médiane est non atteinte à 30 mois en première rechute avec le daratumumab-Rd (21). Pour cette raison, le daratumumab représente une avancée majeure dans le traitement du MM, et les combinaisons l'incluant vont certainement devenir un standard de traitement à la rechute (33).

Médecine personnalisée

Le vénétoclax est un inhibiteur de Bcl-2, ayant déjà montré son efficacité en clinique, notamment dans la leucémie lymphoïde chronique. Dans les MM avec translocation t(4;14), qui expriment fortement Bcl-2 par rapport à Bcl-XL et MCL-1, le vénétoclax semble être un traitement très prometteur (34). Il représente un des premiers traitements ciblés dans le MM et des études sont en cours pour en définir les meilleures utilisations et partenaires en combinaison.

Immunothérapies

Ces stratégies sont en plein développement, mais cette partie a été développée dans l'article de A. Talbot et B. Arnulf (n° de juin 2018) et ne sera donc pas évoquée ici.

Recommandations

En résumé, concernant le choix du traitement de rechute du MM, les recommandations générales sont les suivantes.

  • Une inclusion dans un essai thérapeutique doit être proposée si une étude appropriée est disponible.
  • Une association triple jusqu'à progression semble donner les meilleurs résultats d'efficacité si le profil de tolérance est acceptable.
  • Une association double peut être considérée en fonction de l'évolution de la maladie et des souhaits du patient, de son âge et de son état général.
  • Les schémas triples IMiD-anti-CD38-dexaméthasone ou IMiD-inhibiteur du protéasome-­dexaméthasone sont les plus efficaces.
  • Une autogreffe peut être proposée chez les patients éligibles n'ayant pas eu une autogreffe en première ligne, ou ayant eu une réponse prolongée après une première autogreffe.
  • L'indication d'une allogreffe doit être discutée au cas par cas, elle est rarement posée, et doit entrer de préférence dans le cadre d'un essai clinique.
  • Même chez les patients ayant atteint une réponse de bonne qualité et prolongée, et avec une toxicité minimale après le traitement de première ligne, il faut éviter de réutiliser les mêmes molécules lors de la rechute suivante. Il est plutôt conseillé d'utiliser une classe différente de molécules, et de garder les molécules initiales pour la/les rechute(s) ultérieure(s).

Conclusion

Le traitement du MM est en constante évolution, notamment dans le contexte de la rechute où de nombreuses nouvelles molécules sont maintenant disponibles. Pas moins de 6 nouvelles molécules ont récemment été approuvées, bouleversant les standards de la rechute et le pronostic des patients, et représentant un véritable espoir dans cette maladie toujours incurable.■

Références

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Liens d'interêts

G. Fouquet déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Les co-auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

auteurs
Mme Guillemette FOUQUET

Interne, Hématologie, Institut Imagine, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Salomon MANIER

Médecin, Hématologie, CHU, Lille, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Xavier LELEU

Médecin, Hématologie, CHU, Poitiers, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Pharmacologie,
Hématologie,
Oncologie hématologie
thématique(s)
Myélome multiple
Mots-clés