Nouvelles définitions et classification de l'hypertension pulmonaire

L'hypertension pulmonaire (HTP) ne définit pas une maladie en soi mais un état physiopathologique correspondant à une élévation des pressions artérielles pulmonaires, entraînant chez les patients concernés une dyspnée d'effort d'aggravation progressive et une insuffisance cardiaque droite. De nombreuses situations pathologiques peuvent être à l'origine de cette élévation des pressions artérielles pulmonaires. L'HTP est à différencier de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), qui est une forme rare d'HTP caractérisée par une atteinte vasculaire pulmonaire spécifique. Depuis la première définition, proposée en 1973, les connaissances sur l'HTP ont permis progressivement de mieux caractériser ses mécanismes et les situations pouvant conduire à sa survenue. Lors du 6^e World Symposium on Pulmonary Hypertension (Nice, 2018), la définition hémodynamique et la classification clinique des HTP ont été rediscutées. Cet article présente les points clés de ces discussions et les modifications proposées [1].

Définition hémodynamique

La définition hémodynamique de l'HTP a été établie sur des critères arbitraires, lors du 1^er World Health Organization Symposium on Pulmonary Hypertension, en 1973. L'HTP a alors été définie par l'élévation de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) ≥ 25 mmHg, mesurée de manière invasive par cathétérisme cardiaque droit. À cette époque, l'épidémiologie de l'HTP était dominée par une épidémie d'HTAP associée à la consommation d'anorexigènes et par les HTP associées aux maladies respiratoires chroniques. Le seuil de PAPm de 25 mmHg permettait alors de différencier les HTAP sévères des HTP associées aux maladies respiratoires habituellement moins sévères. Par la suite, ce seuil est resté inchangé lors des différents symposiums et dans les recommandations internationales qui ont suivi.

Lors du 6^e World Symposium, plusieurs éléments de la littérature ont amené à rediscuter la pertinence de cette définition. D'une part, une méta-analyse de Kovacs et al. a montré que la PAPm chez le sujet sain au repos en position allongée était à 14 ± 3,3 mmHg, et cela indépendamment du sexe, de l'âge et de l'origine ethnique [2]. Fort de ce constat, une approche scientifique basée à la fois sur la physiologie et sur la définition statistique de la limite supérieure de la normale a permis de définir une élévation anormale de la PAPm comme une valeur supérieure de 2 écarts types à la valeur moyenne des sujets normaux, cette valeur seuil étant égale à 20 mmHg.

Outre sa définition statistique et physiologique, ce seuil de PAPm > 20 mmHg a une pertinence clinique. En effet, des travaux ont montré que les patients avec des PAPm entre 21 et 24 mmHg (valeurs considérées comme normales avec l'ancienne définition) peuvent présenter d'authentiques maladies vasculaires pulmonaires chroniques, avec un pronostic défavorable et un risque de décès augmenté. Une équipe autrichienne a rapporté en 2018 une série de 547 patients explorés pour une dyspnée chronique inexpliquée parmi lesquels 290 présentaient une HTP selon l'ancienne définition et 64 avaient une PAPm comprise entre 21 et 24 mmHg [3]. Avec un recul de près de 4 ans, les patients dont la PAPm était entre 21 et 24 mmHg présentaient une survie moins bonne que ceux dont la PAPm était normale (≤ 20 mmHg). D'autres études retrouvent des résultats similaires, dans des cohortes de patients atteints de sclérodermie systémique, de maladies respiratoires chroniques (BPCO, fibrose pulmonaire idiopathique) ou d'HTP thromboembolique chronique, notamment [4, 5].

Il est nécessaire de rappeler qu'une élévation de la PAPm, quelle que soit sa valeur, définit un état hémodynamique et non pas une pathologie per se. En effet, l'élévation de la PAPm peut être la conséquence de nombreuses situations : élévation isolée du débit cardiaque (hyperdébit), shunt cardiaque gauche-droit, élévation de la pression artérielle pulmonaire d'occlusion (PAPO) associée aux maladies cardiaques gauches. Dans le cas de l'HTAP, l'hypertension pulmonaire est la conséquence d'un remodelage vasculaire pulmonaire touchant les artérioles pulmonaires de moins de 500 µm. Ainsi, une mesure de la PAPm prise isolément peut correspondre à des entités nosologiques très éloignées, et donc à des pronostics et des prises en charge différents.

Les mesures hémodynamiques invasives permettent d'orienter le diagnostic face à la diversité de ces étiologies, en déterminant les mécanismes précapillaires, postcapillaires ou combinés. Les définitions hémo­dynamiques sont présentées dans le tableau I. Initialement, l'HTP précapillaire était caractérisée par une PAPm ≥ 25 mmHg associée à une PAPO < 15 mmHg. Dans un second temps, les résistances vasculaires pulmonaires (RVP) (RVP = (PAPm − PAPO)/DC) ont été incluses dans la définition de l'HTAP (groupe 1 de la classification). L'HTAP était ainsi définie par une PAPm ≥ 25 mmHg, une PAPO < 15 mmHg et des RVP ≥ 3 unités Wood (UW). La nouvelle définition proposée lors du 6^e World Symposium inclut l'augmentation des RVP ≥ 3 UW à la définition de l'ensemble des HTP précapillaires [1]. Il s'agit d'un critère discriminant, avec un impact clinique fort, puisqu'il permet d'identifier précocement des HTP légères ou modérées (PAPm = 21-24 mmHg) [6]. Néanmoins, la limite actuelle de 3 UW reste arbitraire, et certaines études récentes suggèrent que des RVP > 2 UW pourraient déjà correspondre à un état pathologique sur le plan histologique [7].

L'impact pronostique d'une élévation même modérée de la PAPm (21-24 mmHg) questionne sur la prise en charge adéquate de ces patients. Le manque de données sur l'efficacité de leur prise en charge précoce souligne la nécessité d'essais thérapeutiques dédiés à cette population. L'identification de ces patients permet aussi de souligner l'importance de proposer un suivi rapproché de ces patients à risque dans des centres experts.

Définition de l'hypertension pulmonaire à l'exercice

En 2004, la définition de l'HTP incluait l'HTP d'exercice, définie alors comme une élévation de la PAPm > 30 mmHg lors de l'exercice. La définition de l'HTP à l'exercice a été retirée de la définition générale de l'HTP en 2008, en raison du grand nombre de facteurs pouvant faire varier la PAPm à l'exercice, indépendamment de l'existence d'une pathologie vasculaire pulmonaire sous-jacente, comme, par exemple, l'âge et l'augmentation du débit cardiaque. Une revue systématique de la littérature a démontré que la PAPm pouvait augmenter à l'exercice bien au-delà de 30 mmHg, selon l'intensité de l'exercice et l'âge du sujet [2]. Cette mesure reste cependant intéressante et pourrait être utile dans la démarche de dépistage et de diagnostic précoce. En effet, l'augmentation des pressions au repos est un événement tardif, qui rend compte d'un processus ayant détruit au moins 50 % de la microcirculation pulmonaire. Chez les sujets sains, la PAPm est stable ou augmente au maximum de 1 mmHg par litre de débit cardiaque à l'exercice. Chez les sujets présentant une HTP, cette élévation est plus importante et disproportionnée, de l'ordre de 3 mmHg, reflet de RVP plus élevées. En 2015, Hervé et al. ont montré qu'une élévation de la PAPm > 30 mmHg associée à des résistances pulmonaires totales (RPT = PAPm/débit cardiaque) > 3 UW à l'exercice permettait de définir une réponse hémodynamique anormale. Néanmoins, cela ne permettait pas de différencier les patients atteints de maladie vasculaire pulmonaire de ceux ­présentant une dysfonction ventriculaire gauche [8]. Lors du 6^e World Symposium on Pulmonary Hypertension, ces critères (PAPm > 30 mmHg et des RPT > 3 UW) ont été retenus pour définir une hémodynamique anormale à l'exercice, mais ils n'ont pas été inclus à la définition générale de l'HTP.

Classification clinique

L'objectif d'une classification clinique est de regrouper des étiologies proches en termes de présentation clinique et de mécanismes physiopathologiques, afin d'établir des stratégies thérapeutiques communes. Lors du 6^e World Symposium on Pulmonary Hypertension, il a été proposé une simplification de certains sous-groupes pour une meilleure utilisation de la classification en pratique quotidienne [1]. La classification des grandes entités reste toutefois similaire à celle de 2015, avec 5 grands groupes d'HTP (tableau II). Le groupe 2 correspond à l'HTP postcapillaire isolée due à une cardiopathie gauche. À l'inverse, une atteinte vasculaire pulmonaire se traduit au cathétérisme cardiaque droit par une HTP “précapillaire”, concernant les groupes 1, 3, 4, 5 et le groupe 2 dans le cas d'une atteinte combinée pré- et postcapillaire (tableau I). Les principales modifications de la classification sont présentées ci-dessous.

Modifications proposées pour les hypertensions artérielles pulmonaires (groupe 1)

Concernant les HTAP induites par les médicaments, la nouvelle classification est simplifiée en 2 sous-groupes identifiant les causes certaines et les causes possibles en fonction de la solidité des preuves scientifiques et épidémiologiques (tableau III). Le dasatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase principalement prescrit dans la leucémie myéloïde chronique, et les méthamphétamines apparaissent maintenant parmi les causes certaines d'HTAP [9-11].

Les patients répondeurs au long cours aux inhibiteurs calciques sont maintenant identifiés comme un sous-groupe des HTAP, car ces patients sont caractérisés par un meilleur pronostic et une prise en charge spécifique (inhibiteurs calciques). L'identification de ces cas s'effectue par un test de vaso­réactivité en aigu au monoxyde d'azote (NO) réalisé pendant le cathétérisme cardiaque droit. Ce test est recommandé lors du premier bilan des patients présentant une suspicion d'HTAP idiopathique, héritable ou induite par les médicaments (anorexigènes essentiellement). Dans les autres situations, il n'est pas observé de réponse à long terme aux inhibiteurs calciques, même s'il y a parfois une réponse en aigu au NO [12]. Les critères initiaux établis en 1992 ont été revus plus récemment et sont détaillés dans le tableau IV [13].

La maladie veino-occlusive (MVO) et/ou hémangiomatose capillaire pulmonaire (HCP) est maintenant intégrée au groupe 1 des HTAP sous le terme “HTAP avec atteinte veinulaire et/ou capillaire prédominante”. En effet, bien que ces patients présentent des spécificités, ils partagent aussi des points communs avec les patients présentant une HTAP avec atteinte précapillaire (présentation clinique et certains facteurs de risque). En cas d'atteinte veinulaire ou capillaire prédominante (MVO/HCP), il y a habituellement une dyspnée majeure, une hypoxémie liée à un trouble de la diffusion (diminution de la diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO)) et des anomalies scanographiques (lignes septales, nodules flous, adénopathies médiastinales) [14]. La MVO/HCP peut être héritable à transmission autosomique récessive, associée à des mutations bialléliques du gène EIF2AK4 (eucaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 4). Parmi les autres facteurs de risque identifiés, on note l'exposition aux solvants organiques (le trichloréthylène en particulier) et à certaines chimiothérapies (agents alkylants). Les patients atteints de MVO/HCP sont caractérisés par un mauvais pronostic, une mauvaise réponse aux traitements spécifiques de l'HTAP et un risque d'œdème pulmonaire lors de l'introduction des traitements spécifiques de l'HTAP. Les caractéristiques devant faire évoquer le diagnostic de MVO/ HCP sont résumées dans le tableau V [15].

Modifications proposées pour les hypertensions pulmonaires multifactorielles ou de mécanisme inconnu (groupe 5)

Les anémies hémolytiques chroniques sont associées à un risque d'HTP. La drépanocytose est à ce jour la plus étudiée, et une HTP est présente chez environ 6 % des patients drépanocytaires dans une cohorte française [16]. Différents mécanismes ont été identifiés : thromboses et hyperviscosité ­sanguine, augmentation du débit cardiaque, dysfonction endothéliale et déficit en NO, cardiomyopathie. Cela justifie sa place dans le groupe 5 des HTP. Des études supplémentaires sont nécessaires concernant les autres pathologies à ­l'origine d'une hémolyse chronique, comme la β-thalassémie notamment, avant d'affirmer un lien avec l'HTP.

Concernant les maladies systémiques, comme l'histio­cytose langerhansienne, la maladie de Gaucher, la sarcoïdose ou la neurofibromatose de type 1, elles restent classées dans le groupe 5, en raison du manque de données solides sur les mécanismes physiopathologiques de l'HTP au cours de ces maladies et de l'impossibilité d'identifier un mécanisme unique. La lymphangioléiomyomatose a quant à elle été reclassée au sein des HTP associées aux maladies pulmonaires chroniques (groupe 3).
En effet, une étude portant sur 20 patientes atteintes de cette maladie a montré que l'HTP associée à la lymphangioléiomyomatose était le plus souvent modérée et corrélée à la sévérité de l'atteinte radiologique et fonctionnelle respiratoire [17]. Néanmoins, des données complémentaires sont nécessaires pour mieux connaître les mécanismes à l'origine de l'atteinte vasculaire pulmonaire de cette maladie.

Enfin, dans les précédentes classifications, la splénec­tomie était considérée comme une étiologie d'HTP. Les données actuelles suggèrent qu'il ne s'agit pas d'un état clinique spécifique pouvant être une cause directe d'HTP mais plutôt d'une comorbidité. Il en est de même pour les dysfonctions thyroïdiennes. En ce sens, et dans l'attente de données supplémentaires, il a été décidé de retirer la splénectomie et les dysfonctions thyroïdiennes de la classification des HTP.

La nouvelle classification de l'ensemble du groupe 5 est présentée dans le tableau VI.

Conclusion

Lors du 6^e World Symposium on Pulmonary Hypertension (Nice, 2018), une nouvelle définition de l'HTP a été proposée. L'HTP précapillaire est désormais définie par une PAPm > 20 mmHg associée à une PAPO ≤ 15 mmHg et des RVP ≥ 3 UW. L'HTP postc­apillaire est définie par une PAPm > 20 mmHg associée à une PAPO > 15 mmHg ; elle est considérée comme isolée lorsque les RVP sont < 3 UW ou combinée à une atteinte précapillaire lorsque les RVP sont ≥ 3 UW.

La classification étiologique des HTP a également été modifiée afin de la simplifier tout en conservant sa structure initiale. Les importants changements concernent l'inclusion des répondeurs au long cours aux inhibiteurs calciques et des HTAP avec une atteinte veinulaire/capillaire prédominante (MVO/ HCP) au sein du groupe des HTAP (groupe 1). Une mise à jour des causes médicamenteuses d'HTAP a été réalisée afin de mieux identifier les médicaments à risque ou nécessitant une vigilance particulière. Enfin, le groupe 5 a été simplifié avec le retrait de la splénectomie et des pathologies thyroïdiennes, considérées comme des comorbidités plutôt que comme des causes isolées d'HTP. 