Sevrage tabagique : le rôle du bupropion

Mis en ligne le 01/06/2001

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Le tabac est la cause principale de la morbidité évitable et de la mortalité dans les pays développés (1). C’est le facteur le plus favorable au développement de l’athérosclérose et de nombreuses formes de cancer, et c’est le facteur de risque principal des bronchopneumopathies chroniques obstructives. Le tabac contribue aussi à augmenter la morbidité d’un grand nombre de pathologies, comme l’ostéoporose, l’ulcère peptique, le petit poids à la naissance, l’asthme, et beaucoup d’autres. Le sevrage tabagique devrait donc être un important objectif thérapeutique pour tous ceux qui fument. L’approche du sevrage tabagique a considérablement changé ces dernières années (2, 3). Traditionnellement, les efforts pour aider les fumeurs à arrêter de fumer étaient centrés sur les changements de comportement, et principalement fondés sur le concept que fumer est une question de volonté. On reconnaît aujourd’hui que la majorité des fumeurs sont dépendants, et que la nicotine présente dans la fumée de cigarette est la substance addictive la plus importante. Cela a conduit à médicaliser le tabagisme et à le considérer comme une forme de dépendance chronique à la nicotine. Cela a aussi directement conduit à faire intervenir la pharmacologie dans le sevrage des fumeurs. Les approches comportementales peuvent aider certains fumeurs à s’arrêter (4). Ces approches ont été examinées d’une manière exhaustive, et il est clair que même les simples recommandations du médecin peuvent faire augmenter le pourcentage de sevrages spontanés de 2 % à 4-6 %. Les programmes comportementaux montrent un effet “dose-réponse”. Si l’on augmente la durée de l’accompagnement, le nombre de séances et le nombre des intervenants, le pourcentage de sevrages peut arriver à 20 % (2). Un soutien pharmacologique peut encore l’augmenter, mais tous les traitements pharmacologiques donnent les meilleurs résultats s’ils sont associés à un programme de soutien comportemental. La nicotine exerce ses effets pharmacologiques en agissant sur les récepteurs cholinergiques nicotiniques du système nerveux central (5). Beaucoup de ces récepteurs sont largement répartis dans tout le cerveau, mais on pense que les neurones situés dans le noyau acumbens jouent un rôle crucial dans la dépendance. Les récepteurs nicotiniques de ces neurones modulent la libération du neurotransmetteur, la dopamine, qui stimule les récepteurs des neurones post-synaptiques (figure 1). Il est intéressant de savoir que d’autres drogues addictives, y compris l’éthanol, les opiacés, les amphétamines et la cocaïne, peuvent aussi moduler la transmission dopaminergique (6). On croit que les effets psychothérapeutiques et addictifs d’un composé pharmacologiquement actif dépendent des paramètres pharmacocinétiques (7). L’administration en bolus est la plus efficace. La thérapie de substitution de la nicotine est donc fondée sur l’idée que la nicotine administrée lentement peut empêcher les symptômes de privation sans produire de “pics” de renfort psychologiques et biologiques. Beaucoup d’études cliniques sur différentes formules de substitution nicotinique suggèrent qu’un pourcentage de sevrage double de celui obtenu avec un placebo peut être atteint lorsque le traitement de substitution est associé à un programme de soutien comportemental (2, 3).
Figure 1. Nicotine et transmission dopaminergique cérébrale.
Le bupropion est actuellement le seul agent non nicotinique à être agréé (aux États-Unis) pour aider les fumeurs à s’arrêter de fumer. Il est utilisé depuis plus de dix ans comme un antidépresseur (8). On ne comprend pas entièrement comment il agit. Cependant, le bupropion est un modeste inhibiteur de la recapture de la norépinéphrine, ainsi que de la dopamine (9). Il est par conséquent plausible qu’une telle action explique son effet dans le traitement de la dépendance à la nicotine. Le fait que le bupropion puisse aider les fumeurs à s’arrêter de fumer a d’abord été observé empiriquement (10). On avait remarqué que des malades hospitalisés pour une dépression perdaient leur irrésistible envie de fumer s’ils étaient soignés avec du bupropion. Cette observation empirique a conduit à plusieurs essais cliniques incluant deux grandes études : l’une pour évaluer plusieurs doses de bupropion (11) et l’autre pour comparer le bupropion à la substitution nicotinique, ainsi qu’à l’association du bupropion et de la substitution nicotinique (12). Il est possible que l’effet premier du bupropion soit de diminuer le besoin de fumer (13). Ces deux grands essais cliniques évaluaient des groupes de patients identiques. Tous étaient fumeurs chroniques, âgés d’au moins 18 ans, en bon état général, et fumaient au minimum 15 cigarettes par jour. De plus, tous se disaient motivés pour arrêter. Étaient exclus les sujets qui souffraient d’une maladie non contrôlée, présentaient un syndrome dépressif majeur, une prédisposition à faire des crises d’épilepsie ou avaient eu un antécédent de boulimie, d’anorexie, d’abus d’alcool ou de drogue au cours de l’année précédente. En outre, l’absorption de médicaments psychothérapeutiques devait être arrêtée huit jours avant le début de l’étude, et l’utilisation de la nicotine de substitution était interdite. Enfin, ni les femmes enceintes ni celles qui allaitaient n’étaient autorisées à participer à l’étude. Dans l’étude de recherche de doses, les sujets étaient randomisés et recevaient soit un placebo soit une dose de 100, 150 ou 300 mg de bupropion par jour. Le bupropion a une demi-vie relativement longue (environ 21 heures), et des taux sanguins stables sont obtenus après seulement cinq jours de traitement. De plus, des taux stables de métabolites actifs sont obtenus au bout de huit jours. On fixait la date de sevrage une semaine après le début du traitement, afin de laisser s’établir des taux sanguins adéquats. On poursuivait le traitement sept semaines. Le suivi était évalué régulièrement. La principale variable d’évaluation était le pourcentage de sevrages à un an ; le sevrage était confirmé par le taux de CO dans l’air exhalé et de cotinine urinaire. L’efficacité du bupropion était dose-dépendante et atteignait 23,1 %, contre 12,4 % dans le groupe placebo (p < 0,01). Le second grand essai comparait trois groupes de sujets traités soit par du bupropion, soit par des patchs de nicotine, soit par une association des deux (12). Les critères de choix et d’exclusion étaient les mêmes que pour l’étude concernant la recherche de doses. On commençait par une dose de 150 mg de bupropion par jour pendant trois jours, puis on continuait par une dose de 150 mg de bupropion deux fois par jour. On fixait une date de sevrage une semaine après le début du traitement, au moment où débutait la substitution nicotinique. À un an, il fut démontré que le taux de sevrages obtenu avec bupropion (30,3 %) était significativement plus élevé que celui obtenu avec le placebo (15,6 %, p < 0,001) ou avec le patch de nicotine (16,4 %, p < 0,001). L’association bupropion-patch de nicotine se révéla être la plus efficace, avec, à un an, un taux de sevrage de 35,5 %, bien que ce résultat ne soit pas statistiquement significatif (p = 0,22) par rapport à celui obtenu avec le bupropion seul. Sur la base de ces deux études, l’usage du bupropion fut agréé aux États-Unis et dans plusieurs pays d’Europe pour soutenir le sevrage tabagique. Il est largement utilisé, surtout par les médecins généralistes. Plusieurs raisons expliquent sa popularité. Premièrement, comme c’est un comprimé, sa prescription dans un traitement est relativement simple. Deuxièmement, le bupropion peut être associé à un court programme de soutien comportemental, qui peut s’effectuer dans le cabinet médical. Enfin, il est possible que le bupropion offre certains avantages par rapport à d’autres méthodes de sevrage tabagique. Spécifiquement, on a remarqué que la prise de poids qui accompagne le sevrage tabagique était moindre avec le bupropion, au moins le temps du traitement (12, 14). Pour certaines personnes, cela représente probablement un avantage clinique majeur. Le bupropion peut être aussi particulièrement indiqué pour les personnes ayant un antécédent de dépression (15). Les deux études excluaient les sujets qui présentaient sur le moment un syndrome dépressif. Cependant, les individus qui avaient eu un antécédent de dépression étaient autorisés à y participer. Une analyse postérieure a suggéré que les personnes des deux études qui avaient des antécédents de dépression étaient relativement réfractaires au sevrage tabagique par la substitution nicotinique. Mais le bupropion apparaissait aussi efficace sur les sujets ayant souffert de dépression que sur les autres. Cela permet de supposer que le bupropion est peut-être particulièrement approprié aux personnes ayant de tels antécédents. Des rapports anecdotiques suggèrent que beaucoup de personnes traitées par le bupropion réussissent à arrêter de fumer, mais ne souhaitent pas interrompre le traitement. Cela ne paraît pas être une question de dépendance. L’utilisation du bupropion comme médicament psychothérapeutique dans un grand nombre d’études suggère qu’il a un potentiel addictif très bas (8, 16). Il apparaît plutôt que beaucoup de fumeurs souffrent de dépression sous-jacente. Dans ce contexte, les composants nicotiniques (17) et non nicotiniques (18) de la fumée de cigarette peuvent avoir un effet antidépresseur. Il est donc probable que beaucoup de gens fument pour combattre leur humeur morose. Il peut être indiqué de laisser ces personnes sous bupropion à long terme. Cependant, l’indication ne serait pas alors le sevrage tabagique mais bien le traitement d’une dépression “démasquée”, et demanderait évidemment une évaluation diagnostique appropriée. L’interaction de la dépression et du tabac a conduit à évaluer un grand nombre d’autres antidépresseurs pour l’aide qu’ils peuvent apporter dans le sevrage tabagique. Il a été suggéré de manière intéressante que la nortriptyline (3) et l’inhibiteur de la mono-amine oxydase, le moclobémide (19), avaient tous deux une efficacité limitée, bien que leur utilisation à cette fin ne soit pas agréée. À l’opposé, les anxiolytiques n’ont aucune efficacité dans des études portant sur un grand nombre de patients (3, 20). Leur utilisation chez quelques sujets, “hors indication”, est laissée au libre jugement des médecins. L’effet secondaire le plus courant révélé par les essais cliniques sur l’utilisation du bupropion dans le sevrage tabagique est qu’il donne la bouche sèche, probablement à cause d’un effet anticholinergique. L’insomnie vient en second lieu. Lorsque le bupropion était associé à la substitution nicotinique, quelques sujets ont déclaré une hypertension qu’ils n’avaient pas auparavant (12). C’est pourquoi il est recommandé de surveiller attentivement la tension artérielle lorsque cette association est utilisée. Les convulsions constituent le plus grave effet secondaire du bupropion. Le bupropion (à libération prolongée) a été évalué chez beaucoup d’individus originellement traités pour une dépression. Chez ces derniers, on estime le risque de convulsions à environ 0,1 % (21, 22). On n’a pas observé de convulsions lors des essais cliniques sur le sevrage tabagique. Les personnes qui ont une prédisposition à faire des convulsions, y compris celles qui souffrent d’un syndrome épileptique connu, celles qui ont des antécédents familiaux de crises de boulimie, d’anorexie ou de toute autre condition susceptible d’augmenter le risque de convulsions, ne devraient probablement pas prendre du bupropion. L’usage du bupropion pour le sevrage tabagique n’a pas été testé chez la femme enceinte. Le bupropion est donc classé comme appartenant à la catégorie B. Les études sur les animaux n’apportent aucune preuve de son éventuel effet nocif sur la fertilité ou le fœtus, mais il n’existe également aucun élément qui permette de garantir son innocuité chez la femme enceinte ou qui allaite. Des tentatives ont été faites pour estimer le coût-efficacité du traitement par le bupropion (23). Les coûts dépendent du système de santé. Les données disponibles indiquent cepen- dant deux points importants. Premièrement, en comparaison avec d’autres formes de soins, les programmes de sevrage tabagique sont excessivement rentables. En second lieu, les programmes de sevrage tabagique très intenses s’avèrent plus rentables que ceux qui le sont moins. Cela est vrai parce que les programmes moins intenses produisent des arrêts moins nombreux, et qu’un programme faible ne donne qu’un seul arrêt, qui ne dure pas ! La preuve qu’une thérapie conjointe est la plus efficace a conduit le ministère de la Santé des États-Unis à recommander un soutien à la fois comportemental et pharmacologique (3) pour tous les fumeurs sérieusement disposés à arrêter de fumer. Le bupropion peut clairement jouer un rôle dans un tel programme, qu’un traitement de substitution nicotinique soit ou non administré en même temps. En résumé, le tabac est la cause principale de la morbidité évitable et de la mortalité dans les pays développés. Beaucoup de moyens ont été mis en œuvre pour aider les fumeurs à s’arrêter de fumer. Parmi ceux-ci figure le bupropion, qui est le premier traitement pharmacologique non nicotinique dont l’efficacité a été démontrée et l’utilisation approuvée pour faciliter le sevrage tabagique. Le bupropion est approprié pour une utilisation en médecine générale. Il demande une surveillance médicale équivalente à celle de tout traitement pharmacologique. Le bupropion peut prendre une place importante dans la panoplie des médicaments dont disposent les praticiens qui traitent les fumeurs. Références bibliographiques 1. Center for Disease Control. The health consequences of smoking, nicotine addiction. A report of the surgeon general. NIH Publication 1988 ; 88-8406. 2. Fiore MC, Bailey WC, Cohen SJ. Smoking cessation. Guideline technical report No 18. Rockville, MD : US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Health Care Policy and Research. AHCPR 1997 ; 4. 3. Fiore M, Bailey W, Cohen S et al. Treating tobacco use and dependence. 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centre(s) d’intérêt
Pneumologie