Le syndrome de marfan

Mis en ligne le 01/06/2001

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Le syndrome de Marfan est une maladie héréditaire dont la transmission se fait selon le mode autosomique dominant, qui touche surtout le squelette, l’œil et le système cardiovasculaire. C’est l’atteinte de ce dernier qui est responsable de la mortalité associée au syndrome. Sa prévalence est difficile à apprécier du fait de la méconnaissance probable de nombreux cas ; elle a été estimée à 1/5 000, sans prédominance de race ou de sexe. Il y aurait donc dans notre pays plus de 10 000 personnes atteintes par l’une des formes du syndrome. Ces chiffres sont très probablement sous-estimés du fait de la difficulté du diagnostic. Les signes de la maladie L’expression phénotypique du syndrome est très variable, rendant compte de manifestations parfois caricaturales, mais parfois aussi plus discrètes ou incomplètes. Atteinte musculo-squelettique et neurologique (1-4) La grande taille (dépassant le 97e percentile correspondant au sexe et à l’âge) est un signe classique mais peu spécifique, touchant également les hommes et les femmes. La dolichosténomélie (longueur excessive des membres) est plus caractéristique. Elle est appréciée par le calcul du rapport de l’envergure des membres supérieurs sur la taille et celui de la mesure des membres inférieurs sur celle du tronc. Ces rapports sont considérés comme anormaux et significatifs lorsqu’ils excèdent 1,05. L’arachnodactylie est le deuxième élément caractéristique et se traduit par le caractère exagérément long et fin des doigts. Elle est mise en évidence par le signe du poignet et le signe du pouce. Le signe du poignet est présent dans le cas où un chevauchement du pouce et du petit doigt existe, lorsque ceux-ci enserrent le poignet controlatéral. Le signe du pouce est observé lorsque, le poing étant fermé avec le pouce à l’intérieur, ce dernier dépasse le bord cubital de la main. Le troisième élément est un syndrome d’hyperlaxité ligamentaire (figure 1) souvent caricatural et généralisé, responsable d’entorses récidivantes, d’arthralgies tenaces lors d’activités répétitives. La constatation précoce d’un pied plat bilatéral est particulièrement fréquente. À l’extrême, un arrière-pied valgus responsable de douleurs persistantes du tarse et de la cheville peut être observé. Les troubles morphologiques du rachis sont présents chez les deux tiers des patients : en particulier, la scoliose, avec fréquemment plusieurs courbures, est présente dans environ 60 % des cas. Elle débute dans l’enfance, peut s’accentuer rapidement et évoluer à l’âge adulte. Le spondylolisthésis est aussi une anomalie associée au syndrome de Marfan, ainsi qu’une ectasie durale lombo-sacrée ; celle-ci est généralement asymptomatique, mais le diagnostic peut en être évoqué devant la présence d’encoches du mur vertébral postérieur sur la radiographie de rachis de profil, et confirmé par scanner ou IRM lombo-sacré. La déformation du squelette thoracique est une anomalie indépendante de la scoliose, mais qui en aggrave le retentissement. La croissance exagérée des côtes conduit à une déformation de la partie antérieure du thorax en carène (pectus carinatum) ou en entonnoir (pectus excavatum), parfois à la combinaison des deux. La protrusion acétabulaire, qui peut occasionner une arthrose de hanche invalidante nécessitant la mise en place d’une prothèse, est de diagnostic radiologique. Le morphotype cranio-facial peut être également anormal. Au maximum, on observe une dolichocéphalie, une enophtalmie, un hypo- ou rétrognatisme. L’examen facial doit être obligatoirement complété par la recherche d’un palais ogival (parfois réduit à un sillon muqueux), d’une malocclusion et d’un chevauchement dentaire.
Figure 1. Critères d’hyperlaxité ligamentaire : un score supérieur ou égal à 4/9 est nécessaire pour faire ce diagnostic (1 point pour chaque côté, droit ou gauche, pour les 4 premiers critères, et 1 point pour le dernier critère).
Atteinte cutanée et tégumentaire Les vergetures, dont la présence n’est pas expliquée par une grossesse ou une perte de poids importante, sont fréquentes, présentes chez deux tiers des patients. Elles prédominent dans les régions dorso-lombaires et scapulaires. On observe aussi un très faible pannicule adipeux, des cicatrices visibles, gaufrées et la survenue plus fréquente de hernies (inguinale, ombilicale, diaphragmatique ou sur cicatrice opératoire). Atteinte pulmonaire (5) La complication pulmonaire la plus classique est le pneumothorax spontané par rupture d’une bulle apicale. La scoliose et les déformations de la cage thoracique en carène ou en entonnoir peuvent entraîner un syndrome restrictif invalidant. Cependant, les anomalies des épreuves respiratoires peuvent être majorées du fait de la surestimation des valeurs théoriques, la taille du sujet étant liée à l’excessive longueur de ses jambes (qui n’est pas proportionnelle à son développement thoracique). Atteinte cardiovasculaire (6, 7) L’atteinte cardiovasculaire conditionne le pronostic vital. Avant que la chirurgie de remplacement de l’aorte ascendante ne se soit développée, 90 % des patients atteints d’un syndrome de Marfan décédaient de l’une des complications cardiovasculaires du syndrome : dissection et rupture aortiques, insuffisance aortique ou mitrale aboutissant à l’insuffisance cardiaque. Il existe fréquemment un prolapsus valvulaire mitral. Il peut en résulter une insuffisance mitrale qui, lorsqu’elle est importante, représente la principale complication cardiaque chez les patients jeunes. L’atteinte cardiovasculaire la plus préoccupante est la dilatation de l’aorte initiale, typiquement en “bulbe d’oignon” au niveau des sinus de Valsalva. Cette dilatation peut débuter in utero et sa progression est très difficile à prévoir. Deux complications sont à craindre : tout d’abord une fuite aortique peut résulter de la dilatation initiale de l’aorte. Ensuite et surtout, le risque de dissection ou de rupture aortique est une menace qui doit être constamment prise en considération. Il est d’autant plus important que l’aorte est plus dilatée, et on admet que ce risque est faible lorsque le diamètre de l’aorte est inférieur à 55 mm. Néanmoins, on doit aussi tenir compte de l’histoire familiale : des dissections ou des ruptures aortiques sont survenues alors que le diamètre aortique n’atteignait pas 50 mm ; il semble que l’existence d’un parent victime d’une dissection aortique sans dilatation aortique importante prédispose à un accident similaire. Par ailleurs, il faut noter que le risque de dissection aortique augmente au cours de la grossesse, surtout lors du péripartum, et nécessite donc une surveillance échocardiographique rapprochée. La prise en charge cardiologique des sujets atteints du syndrome de Marfan comprend :
  • la limitation de l’activité physique et la proscription des sports violents ou de contact ;
  • la prise au long cours de bêtabloquants (qui diminuent la dilatation aortique et le taux de complications aortiques) ;
  • la chirurgie cardiaque préventive, comme le remplacement valvulaire ou, en cas de dilatation aortique importante, la mise en place d’une prothèse aortique avec remplacement valvulaire aortique (opération de Bentall) qui a permis d’augmenter notablement l’espérance de vie des sujets atteints du syndrome de Marfan.
Atteinte oculaire (8) L’atteinte oculaire conditionne le pronostic fonctionnel visuel de ces patients en raison de la gravité potentielle de l’atteinte cristallinienne ou rétinienne. Le signe majeur de l’atteinte oculaire est représenté par la subluxation (voire l’ectopie) du cristallin présente dans 60 à 80 % des cas. La luxation du cristallin peut survenir dès la naissance ou apparaître à l’âge adulte et être soit rapidement progressive soit stable pendant plusieurs années. Cette modification anatomique du cristallin retentira naturellement sur l’acuité visuelle, soit de façon modérée, entraînant l’apparition d’une myopie d’indice ou d’un astigmatisme facilement corrigeable par le port de lunettes, soit de façon importante, dès que le déplacement dépasse l’axe visuel central de l’œil. Enfin, la bascule cristallinienne, le plus souvent dans le vitré, est responsable de complications oculaires graves, notamment rétiniennes, pouvant conduire au décollement de rétine. La surveillance du cristallin chez ces sujets est donc particulièrement importante, afin de prévenir de telles complications en décidant, au moment opportun, l’exérèse chirurgicale du cristallin et la mise en place d’un implant intraoculaire, compensant la perte de pouvoir dioptrique. Il faut noter que ce cristallin artificiel corrige parfaitement la puissance du cristallin, mais ne permet plus l’accommodation, rendant ainsi un sujet jeune prématurément presbyte. L’autre anomalie oculaire fréquente dans ce syndrome est représentée par l’existence d’une myopie axile, c’est-à-dire en rapport avec l’allongement de la longueur antéropostérieure du globe oculaire. Cette anomalie de réfraction, corrigeable par lunettes ou lentilles de contact, expose également aux complications rétiniennes classiques, parfois graves, de la myopie forte. Le risque de déchirure et de décollement de rétine est accru, parfois aggravé par une traction zonulaire en cas de subluxation cristallinienne (2). D’autres anomalies oculaires peuvent exister, notamment un aplatissement cornéen central, sans grand retentissement visuel, mais dont le dépistage est intéressant sur le plan diagnostique, dans les formes frustes sans ectopie cristallinienne. Chez l’enfant, la totalité des signes oculaires peuvent exister, et il faut noter l’importance de la surveillance du cristallin et d’intervenir sans retard sur une luxation du cristallin, surtout unilatérale, afin d’éviter l’apparition d’une amblyopie définitive. Aspect physiopathologiques Une maladie de la fibrilline et du réseau microfibrillaire (9-10) Le défaut primitif responsable du syndrome de Marfan a longtemps été attribué à l’un des composants de la matrice extra-cellulaire et, plus particulièrement, aux fibres de collagène ou d’élastine. Cette hypothèse reposait notamment sur l’examen histologique de la paroi de l’aorte de sujets atteints, qui montre classiquement une dégénérescence puis une fragmentation et une raréfaction des fibres élastiques de la média. De plus, la microscopie électronique montre aussi une désorganisation des fibres de collagène. Néanmoins, des études biochimiques classiques, complétées ensuite par des études génétiques, ont montré qu’il ne s’agissait que d’altérations secondaires à un défaut primitif de la fibrilline. Cette protéine très résistante est le constituant majoritaire du réseau microfibrillaire, l’ensemble des fibres non striées, de diamètre étroit, souvent associées à l’élastine, mais parfois réunies en faisceaux isolés. Le gène codant pour la fibrilline de type 1, appelé FBN1, est situé sur le chromosome 15. À ce jour, plus de 150 mutations de ce gène ont été décrites. Ces mutations sont réparties sur toute la longueur du gène et, dans leur grande majorité, elles sont privées, c’est-à-dire que chaque famille présente une mutation différente. Le deuxième gène impliqué dans la maladie (appelé gène MFS2) a été localisé sur le bras court du chromosome 3 en 3p25. Ce gène et la protéine pour laquelle il code sont encore inconnus. Actuellement, l’on estime que des altérations de ce gène rendraient compte d’environ 15 % des cas de syndrome de Marfan. Les mécanismes pathogéniques et l’aspect génétique (11, 12) D’un point de vue clinique, le syndrome de Marfan est caractérisé par un grand pléiotropisme des manifestations cliniques et une très grande variabilité d’expression tant inter- qu’intrafamiliale. Actuellement, aucune corrélation entre la localisation d’une mutation dans le gène FBN1 et un (ou des) signe(s) clinique(s) particulier(s) n’a pu être mise en évidence, hormis la localisation préférentielle des mutations associées aux formes néonatales du syndrome de Marfan. Le syndrome de Marfan est une maladie autosomique dominante, dont la pénétrance est très élevée, c’est-à-dire que le risque d’avoir un enfant atteint est de 50 % et que le porteur de l’anomalie génétique l’exprime presque toujours, pourvu qu’il soit assez âgé (il est en général difficile d’affirmer le diagnostic chez un enfant de moins de 6 ans). L’un des parents d’un sujet atteint est donc lui-même atteint, à moins qu’il ne s’agisse d’une néomutation, ce qui représenterait plus de 25 % des cas. Cependant, le degré de sévérité de la maladie n’est pas prévisible pour l’enfant présentant la mutation, son expression pouvant varier d’une génération à l’autre, avec une symptomatologie minorée ou aggravée. Actuellement, dans la majorité des cas, il n’est pas possible d’effectuer un diagnostic prénatal, car chaque famille présente une mutation différente, et le gène FBN1 est très grand (110 kb environ). Or, il n’existe pas aujourd’hui de technique de biologie moléculaire de routine qui permette d’explorer de façon rapide et efficace un très grand gène. Le diagnostic anténatal n’est donc possible que dans les familles suffisamment “informatives” sur le plan génétique (suffisamment grandes et présentant plusieurs sujets atteints), par l’étude de la ségrégation des haplotypes. Comment affirmer le diagnostic Le diagnostic est souvent évident quand le patient a des antécédents familiaux, un morphotype évocateur (figures 2a et b), des anomalies oculaires, cardiaques et cutanées. Il est beaucoup plus difficile lorsque les signes sont moins nets, et ne peut être fait, en pratique, que grâce à la confrontation des données recueillies par différents spécialistes, qui seuls sont à même de déceler des anomalies mineures. Pour répondre à cette difficulté, Beighton et al. ont proposé en 1988 des critères de diagnostic (tableau I). Bien qu’ayant permis une uniformisation globale, ces critères ne permettaient pas d’établir un diagnostic pour beaucoup de formes incomplètes du syndrome. Un nouveau groupe de critères a été proposé par un groupe plus restreint de praticiens réunis à Gand en 1996 (tableau II). Ces nouveaux critères n’ont pas encore été validés et sont controversés car trop restrictifs.
Figures 2a et b. Phénotype clinique avec dolichosténomélie, arachnodactylie, pectus excavatum (a) ou pectus carinatum (b), dysmorphie faciale.
L’affirmation du diagnostic, tant pour les cas index que pour les autres sujets de la famille diagnostiqués lors de l’étude familiale, est importante afin que ces patients puissent bénéficier d’une prise en charge thérapeutique et d’un suivi adaptés. Les consultations multidisciplinaires sont particulièrement adaptées car elles regroupent des praticiens appartenant à des spécialités différentes qui connaissent bien cette pathologie et travaillent de manière concertée. Trois consultations multidisciplinaires pour le syndrome de Marfan existent actuellement en France : à l’hôpital Ambroise-Paré à Boulogne, à l’hôpital Robert-Debré à Paris (qui ne prend en charge que les enfants), et à l’Hôtel-Dieu à Lyon. n
Tableau I. Critères diagnostiques dits “de Berlin”. Beighton P et al. International nosology of heritable disorders of connective tissue, Berlin 1986. Am J Med Genet 1988 ; 29 : 581-94. Tableau II. Critères diagnostiques dits “de Gand”. De Paepe A, Devereux R, Dietz H, Hennekam R, Pyeritz R. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am J Human Genet 1996 ; 62 : 417-26.
  • En l’absence de parent direct porteur du syndrome, une atteinte du squelette et d’au moins deux autres systèmes. Au moins un signe majeur (en gras ci-dessous) doit être présent.
  • Si un parent direct est porteur du syndrome, une atteinte d’au moins deux systèmes doit être retrouvée. La présence d’une manifestation majeure est souhaitée, mais ce dernier point est à moduler en fonction du morphotype de la famille.
  1. Squelette
    • Déformation thoracique tels pectus excavatum ou carinatum
    • Dolichosténomélie qui n’est pas la conséquence d’une scoliose
    • Pied plat
    • Arachnodactylie
    • Anomalie de la colonne vertébrale :
      • scoliose,
      • lordose thoracique ou diminution de la cyphose thoracique,
      • cyphose thoracique ou thoraco-lombaire,
      • spondylolisthésis.
    • Grande taille, surtout en comparaison de parents non atteints
    • Palais ogival
    • hevauchement des dents
    • Protrusion acétabulaire
    • Hyperlaxité ligamentaire :
      • contractures congénitales en flexion,
      • hypermobilité.
  2. Oculaire. Luxation du cristallin
    • Cornée plate
    • Globe oculaire allongé
    • Décollement rétinien
    • Myopie
  3. Cardiovasculaire. Dilatation de l’aorte ascendante. Dissection aortique
    • Insuffisance aortique
    • Insuffisance mitrale due à un prolapsus valvulaire sur valves myxoïdes
    • Prolapsus valvulaire mitral sur valves myxoïdes
    • Calcifications de l’anneau mitral
    • Anévrisme de l’aorte abdominale
    • Troubles du rythme
    • Endocardite
    • Prolapsus valvulaire mitral sans évidence d’anomalie tissulaire mitrale
  4. Poumons
    • Pneumothorax spontané
    • Bulle apicale
    • Syndrome restrictif dû à une déformation thoracique
    • Emphysème pulmonaire
  5. Peau et téguments
  6. Vergetures sans causes évidentes (grossesse, perte de poids, exercice intense)
  7. Hernies récidivantes, hernie inguinale, hernie sur cicatrice
  8. Autres hernies (ombilicale ou hiatale)
  9. Système nerveux central. Ectasie de la dure-mère
    • Méningocèle lombo-sacrée
    • Élargissement du canal lombaire et spina bifida
    • Troubles de l’apprentissage
    • Hyperactivité
  • Si un parent au premier degré du sujet examiné est atteint, on doit exiger, pour porter le diagnostic, l’atteinte de deux systèmes avec un signe majeur.
  • En l’absence de critère génétique, il faut une atteinte de trois systèmes dont au moins deux avec des signes majeurs. (Les signes majeurs sont en gras ; pour parler d’une atteinte d’un système, il faut qu’un nombre minimal de signes soit présent.)
  1. squelette (au moins quatre signes en gras pour un signe majeur squelettique)
    • Pectus carinatum, ou excavatum nécessitant la chirurgie
    • Rapport segment supérieur/segment inférieur, ou envergure/taille > 1,05
    • Signe du poignet ou du pouce
    • Scoliose > 20o ou spondylolisthésis
    • Extension maximale des coudes < 170o
    • Pied plat
    • Protrusion acétabulaire
    • Pectus excavatum modéré
    • Hyperlaxité ligamentaire
    • Palais ogival avec chevauchement des dents
    • Faciès
  2. Œil (au moins deux signes mineurs ou un signe majeur pour une atteinte oculaire)
    • Luxation du cristallin
    • Cornée plate
    • Globe oculaire allongé
    • Iris hypoplasique ou hypoplasie du muscle ciliaire
  3. Système cardiovasculaire (au moins un signe mineur pour une atteinte cardiaque)
    • Dilatation de l’aorte ascendante intéressant les sinus de Valsalva
    • Dissection aortique
    • Insuffisance aortique
    • Prolapsus valvulaire mitral avec ou sans fuite
    • Dilatation de l’artère pulmonaire avant l’âge de 40 ans
    • Calcifications de l’anneau mitral avant l’âge de 40 ans
    • Anévrisme ou dissection de l’aorte abdominale avant l’âge de 50 ans
  4. Poumons (au moins un signe mineur pour une atteinte pulmonaire)
    • Pneumothorax spontané
    • Bulle apicale
  5. Peau et téguments (au moins un signe mineur pour une atteinte cutanée)
    • Vergetures (à l’exclusion de celles liées à une grossesse, une perte de poids)
    • Hernies récidivantes
  6. Neurologique
    • Ectasie de la dure-mère lombo-sacrée
  7. Génétique
    • Un parent direct ayant les critères diagnostiques
    • Mutation de FBN1 déjà connue pour provoquer
    • un syndrome de Marfan
    • Présence d’un marqueur génétique, proche du gène de la fibrilline de type 1, se transmettant avec la maladie dans la famille.
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Pneumologie