Cas clinique

Une agranulocytose sous tocilizumab : le virus d'Epstein-Barr est-il impliqué ?

Mis en ligne le 06/04/2018

Auteurs : A. Mouffak, M. Gilson, M. Lepelley, B. Allenet, P. Gaudin, A. Baillet

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  • Une patiente de 68 ans, traitée pour une polyarthrite rhumatoïde (PR), est hospitalisée pour une agranulocytose survenue sous tocilizumab associée à une réactivation du virus d'Epstein-Barr (EBV). La réactivation virale, qui a duré plusieurs mois, est responsable d'une neutropénie persistant 6 mois plus tard.

La patiente a été traitée par différentes lignes de traitement (figure 1). En février 2016 a été instaurée une troisième ligne de biothérapie : le tocilizumab à la dose de 162 mg/sem. en monothérapie.

En mars 2016, la survenue d'un épisode infectieux (pneumopathie) a justifié des explorations biologiques qui ont révélé une neutropénie profonde (polynucléaires neutrophiles [PNN] à 0 G/l), avec une hypermonocytose à 1,6 G/l, des lymphocytes à 2,6 G/l et des plaquettes à 150 G/l. Le myélogramme présentait de petits grains médullaires, avec une lignée granuleuse peu représentée quels que soient les stades de maturation. Il n'y avait pas d'accumulation blastique, mais une discrète accumulation myélocytaire et promyélocytaire. La sérologie de l'EBV a montré la présence d'IgG et l'absence d'IgM ; la PCR a mis en évidence 4,0 log copies/ml du virus.

L'agranulocytose de la patiente s'est résolue 2 semaines plus tard, à la suite d'injections de facteur de croissance granulocytaire (GCS-F) [figure 2]. Moins de 10 jours après l'arrêt du traitement par GCS-F, l'hémogramme montrait à nouveau une agranulocytose ; le nombre de PNN était repassé au-dessus de 0,5 G/l 5 jours plus tard.

En septembre 2016, la patiente n'avait pas été réhospitalisée, mais une neutropénie (PNN à 1,2 G/l) persistait, avec une charge virale de l'EBV détectable, bien qu'inférieure à 500 copies/ml ; il n'y avait pas de complication infectieuse ni de lymphoprolifération.

Discussion

Sous tocilizumab, la neutropénie est un effet indésirable connu et fréquent (0,01 à 0,1 %) [2]. Elle est décrite comme dépendante de la dose et généralement transitoire (3). Bien que son mécanisme physiopathologique ne soit pas clairement établi, l'inhibition de la voie de l'IL-6 pourrait avoir des répercussions sur les PNN, notamment en éliminant leur recrutement périphérique (4). D'autres hypothèses, comme un effet myélosuppresseur du tocilizumab sur la lignée granuleuse ou l'accélération de l'apoptose des PNN périphériques, ont été envisagées, mais l'apparition parfois rapide (quelques heures après l'administration) et isolée de la neutropénie ne plaide pas en faveur d'une atteinte centrale (3).

Malgré l'aspect cytologique toxique du myélogramme, le tocilizumab n'a pas été reconnu comme responsable. C'est l'infection à EBV qui a été retenue comme étiologie la plus probable de cette agranulocytose. Reste à savoir si le tocilizumab pouvait être impliqué dans la réactivation virale, ce qui est possible, mais mal documenté à ce jour.

La PR est un facteur de risque infectieux intrinsèque (2), car elle résulte d'un système immunitaire déséquilibré, ce qui induit des comorbidités dysimmunitaires (manifestations extra-articulaires). Cette affection justifie donc l'utilisation de traitements immunomodulateurs, voire immunosuppresseurs (5). Un traitement par anti-IL-6 augmente ce risque infectieux, mais il n'y a pas d'association entre les neutropénies induites par le tocilizumab et un surrisque d'infection chez les patients ayant une PR ou une arthrite juvénile idiopathique (AJI) [2, 3, 5].

En 2012, l'étude de patients atteints d'AJI sous tocilizumab et méthotrexate avait conclu que le tocilizumab n'augmentait pas durablement le risque de réactivation de l'EBV (6), mais l'effectif était faible. Une autre étude avait établi la même conclusion après avoir surveillé l'évolution de la charge virale de l'EBV chez 22 patients atteints de PR (7). En revanche, au cours d'une étude sur l'efficacité et la tolérance du tocilizumab, 1 cas d'aggravation d'une infection chronique active à EBV a été rapporté chez une patiente après la première injection (8). À la suite de cet événement, la charge virale de l'EBV a été surveillée chez tous les patients de l'étude, mais aucun autre patient n'avait d'ADN d'EBV détectable dans le plasma. Cependant, plusieurs patients, bien qu'asymptomatiques, avaient de l'ADN d'EBV détectable dans le sang complet (leucocytes inclus) [9]. L'ensemble de ces données suggère une possible interférence entre l'immunomodulation induite par le tocilizumab et la réplication de l'EBV, que celle-ci pourrait faciliter.

Conclusion

La neutropénie est une complication connue sous tocilizumab, mais ses mécanismes restent hypothétiques. Cette observation souligne le rôle d'une réactivation de l'EBV qui pourrait favoriser cette neutropénie. À ce jour, il n'y a pas de recommandation en cas d'infection par l'EBV.■



FIGURES

Références

1. Kremer JM, Blanco R, Halland AM et al. Clinical efficacy and safety maintained up to 5 years in patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab in a randomised trial. Clin Exp Rheumatol 2016;34:625-33.

2. Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF. Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Res Ther 2011;13:R141.

3. Shovman O, Shoenfeld Y, Langevitz P. Tocilizumab-induced neutropenia in rheumatoid arthritis patients with previous history of neutropenia : case series and review of literature. Immunol Res 2015;61:164-8.

4. Wright HL, Cross AL, Edwards SW, Moots RJ. Effects of IL-6 and IL-6 blockade on neutrophil function in vitro and in vivo. Rheumatology (Oxford) 2014;53:1321-31.

5. Lang VR, Englbrecht M, Rech J et al. Risk of infections in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab. Rheumatology (Oxford) 2012;51:852-7.

6. Kawada JI, Iwata N, Kitagawa Y, Kimura H, Ito Y. Prospective monitoring of Epstein-Barr virus and other herpesviruses in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with methotrexate and tocilizumab. Mod Rheumatol 2012;22:565-70.

7. Mourgues C, Henquell C, Tatar Z et al. Monitoring of Epstein-Barr virus (EBV)/cytomegalovirus (CMV)/varicella-zoster virus (VZV) load in patients receiving tocilizumab for rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2016;83:412-5.

8. Ogawa J, Harigai M, Akashi T et al. Exacerbation of chronic active Epstein-Barr virus infection in a patient with rheumatoid arthritis receiving humanised anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody. Ann Rheum Dis 2006;65:1667-9.

9. Nishimoto N, Yoshizaki K, Miyasaka N et al. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody : a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:1761-9.

Liens d'interêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteurs
Dr Mélanie GILSON

Médecin, Rhumatologie, CHU de Grenoble-Alpes, Grenoble, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Philippe GAUDIN

Médecin, Rhumatologie, CHU de Grenoble-Alpes, Grenoble, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Athan BAILLET

Médecin, Rhumatologie, CHU de Grenoble-Alpes, Grenoble, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Rhumatologie,
Pharmacologie
thématique(s)
Polyarthrite rhumatoïde
Mots-clés