Eular 1998 : la rhumatologie européenne à l'heure suisse

Mis en ligne le 01/11/1998

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La Lettre du Rhumatologue - n° 246 - novembre 1998 6 e 11 e symposium de la Ligue européenne contre le Rhu-matisme (EULAR) s’est tenu à Genève du 5 au 8 sep-tembre 1998 sur les bords du lac Léman. Parmi les différents thèmes abordés au cours des séances plé-nières et des sessions parallèles, la polyarthrite rhumatoïde (PR) a gardé la vedette. Un grand nombre de communications ont été consacrées à la clinique, notamment aux manifestations extra-articulaires. Des avancées thérapeutiques se dessinent avec l’ar-rivée des AINS inhibant sélectivement la cyclooxygénase-2 (COX-2) et d’un nouveau traitement de fond immunomodulateur, le leflunomide. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE (PR) Clinique : les manifestations extra-articulaires à l’honneur La PR est une maladie systémique dont les manifestations extra-arti-culaires peuvent parfois menacer le pronostic vital. Plusieurs communi-cations ont été consacrées à l’éva-luation de leur incidence, de leur distribution et de leurs consé-quences. Hailwood et coll. (Cambridge, Royaume-Uni) ont colligé les manifestations extra-articulaires d’une cohorte de 135 patients atteints de PR débutante (89 femmes et 46 hommes) suivis en ambulatoire pendant 5 ans. À l’issue de cette période, la recherche de facteurs rhumatoïdes était positive chez 59 % des patients, les érosions radiologiques étaient présentes chez 54 % et les manifestations extra-articulaires chez 47 % d’entre eux. Ces dernières étaient plus fréquentes entre 50 et 60 ans, en cas de positivité des facteurs rhumatoïdes ou d’érosions articu-laires. Il s’agissait en premier lieu de nodules rhumatoïdes isolés ou associés à des manifestations neuromusculaires (polynévrite dans 8 cas, myosite dans 4 cas, atteinte du système nerveux cen-tral dans le cadre d’une vascularite dans 1 cas), pleuro-pulmo-naires (fibrose interstitielle dans 4 cas, pleurésie dans 2 cas, syn-drome de Caplan-Colinet chez un mineur dans 1 cas), cardiovasculaires (insuffisance aortique et/ou mitrale dans 4 cas, bloc auriculo-ventriculaire dans 1 cas). À l’issue des cinq ans de suivi, 18 des 135 patients étaient décédés. Deux de ces 18 décès étaient directement en relation avec des manifestations extra-arti-culaires (fibrose interstitielle avec alvéolite dans 2 cas). Vlak et coll. (Split, Croatie) se sont intéressés à la prévalence et à la distribution des nodules rhumatoïdes, dans une étude rétrospective concernant 233 patients d’Europe centrale atteints de PR (182 femmes et 51 hommes, 48,3 ans d’âge moyen). Ils étaient présents chez 23,2 % d’entre eux (31,4 % des hommes, 20,8 % des femmes), principalement localisés aux coudes et aux doigts. Cette prévalence est comparable à celle observée en Europe de l’Ouest et en Amérique du Nord, habituellement com-prise entre 20 et 30 %. Elle est plus élevée qu’en Asie, où elle se situe le plus souvent en dessous de 10 %. Wislowska et coll. (Varsovie, Pologne) ont recherché de façon systématique des troubles du rythme cardiaque ou des épi-sodes d’ischémie myocardique silencieuse, en réalisant un holter ECG en ambulatoire, chez 100 patients atteints de PR (82 femmes et 18 hommes, 50 ans d’âge moyen). Ils bénéfi-ciaient tous d’un traitement symptomatique par anti-inflam-matoires non stéroïdiens (AINS) ; 36 d’entre eux y asso-ciaient de faibles doses quoti-diennes de prednisolone, la plu-part d’entre eux prenaient un traitement de fond. Les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire étaient exclus. Les résultats du holter ECG étaient comparés à ceux de 100 contrôles appariés par âge et par sexe. Il n’existait pas de diffé-rence entre les deux groupes pour ce qui concerne l’existence de troubles du rythme. En revanche, les épisodes d’ischémie myocardique silencieuse étaient plus fréquents dans le groupe PR. Ces résultats pourraient expliquer une partie de la surmortalité d’origine cardiovasculaire au cours de la PR et conduire à une plus large indication du hol-ter ECG, surtout en cas de facteurs de risque cardiovasculaire et/ou de corticothérapie générale. Canhão et coll. (Lisbonne, Portugal) ont évalué et comparé, dans une étude rétrospective, la fréquence des ostéonécroses aseptiques chez 964 patients atteints de PR et 255 patients atteints de maladie lupique (LED) suivis en moyenne une dizaine d’années dans une unité de rhumatologie. Dans le groupe LED, 11 patientes (4,3 %) présentaient une ostéonécrose unifo- I N F O R M A T I O N S EULAR 1998 : la rhumatologie européenne à l’heure suisse ??Les manifestations extra-articulaires apparaissent dans les 5 ans chez 50 % des patients atteints de PR débu-tante et peuvent parfois menacer le pronostic vital. ??Les épisodes d’ischémie myocardique silencieuse, détectés par holter ECG, expliqueraient la surmortalité d’origine cardiovasculaire au cours de la PR. ??Les signes neurologiques de la série extrapyramidale semblent anormalement fréquents au cours de la PR. ??Les AINS inhibant sélectivement la COX-2, tels que le celecoxib, améliorent la tolérance digestive des AINS prescrits au long cours dans la PR, pour une efficacité comparable. ??Le leflunomide semble représenter un nouveau trai-tement de fond de la PR, efficace et bien toléré en mono-thérapie, utilisable en traitement combiné avec le métho-trexate sous réserve d’une surveillance hépatique accrue. Points forts L .../... La Lettre du Rhumatologue - n° 246 - novembre 1998 9 I N F O R M A T I O N S cale (5 cas) ou multifocale (6 cas). Dans le groupe PR, 14 patients (1,4 %, 12 femmes et 2 hommes) présentaient une ostéonécrose unifocale (12 cas) ou multifocale (2 cas). Ces ostéonécroses sur-venaient en moyenne après 6 ans d’évolution dans le groupe LED et après 8 ans d’évolution dans le groupe PR. Le délai de dia-gnostic de l’ostéonécrose après l’apparition du premier symp-tôme était plus long dans le groupe PR (13 mois) que dans le groupe LED (3,5 mois). Il n’existait pas de différence entre les deux groupes concernant la fréquence des anticorps anti-phos-pholipides. La prise d’une corticothérapie générale était le seul point commun à l’ensemble des patients des deux groupes victimes d’une ostéo-nécrose, avec des doses totales de corti-coïdes très variables d’un patient à un autre (dose totale moyenne comprise entre 1 200 et 1 600 mg d’équivalent prednisone). Ainsi, les ostéonécroses aseptiques paraissent moins fréquentes au cours de la PR qu’au cours du LED ; la prise d’une corticothérapie générale représente leur principal facteur de risque, et elles doivent être recherchées de façon systématique devant une dou-leur articulaire afin de ne pas retarder leur diagnostic et leur prise en charge. Ertan et coll. (Istanbul, Turquie) ont évalué la prévalence du syndrome extrapyramidal au cours de la PR. Ils ont recherché une rigidité extrapyrami-dale (roue dentée), un tremblement et/ou une akinésie chez 85 patients atteints de PR (71 femmes et 14 hommes, 52 ans d’âge moyen) et chez 67 patients migrai-neux appariés par âge et par sexe servant de groupe contrôle. Dans le groupe PR, la prévalence de la rigi-dité extrapyramidale était plus élevée (24 %) que dans le groupe contrôle, sans différence entre les deux groupes pour ce qui concerne la prévalence du tremblement et/ou de l’akinésie. Deux patients du groupe PR (2,3 %) présentaient une maladie de Par-kinson définie. Par ailleurs, les auteurs ont retrouvé 6 cas (8,3 %) de PR dans un groupe de 78 patients suivis pour une maladie de Parkinson, soit un taux de comorbidité de 4,9 % (8/165) sur l’en-semble des deux groupes. Il existe une prévalence anormalement élevée de la rigidité extrapyramidale au cours de la PR. La pré-valence de la PR est augmentée au cours de la maladie de Par-kinson. Cette constatation ouvre une fois de plus le débat sur les propriétés immunorégulatrices du système dopaminergique au cours des rhumatismes inflammatoires chroniques. Thérapeutique : arrivée remarquée des AINS inhibant sélecti-vement la COX-2 et du leflunomide AINS inhibant sélectivement la COX-2 (celecoxib) Geis et coll. (Skokie, Illinois, États-Unis) ont présenté les résul-tats de deux essais thérapeutiques contrôlés, multicentriques, ran-domisés, en double aveugle, évaluant l’efficacité et la tolérance d’un AINS inhibant sélectivement la COX-2, le SC-58635 (cele-coxib), chez les patients atteints de PR. Le premier de ces essais comparait le celecoxib à différentes posologies (100 mg x 2/j, 200 mg x 2/j ou 400 mg x 2/j) au naproxène (500 mg x 2/j) et au placebo, sur une période de 12 semaines. Onze cent quarante-neuf patients atteints de PR ont été inclus et randomisés dans un des cinq bras de cet essai. Quelle que soit la posologie utilisée, le celecoxib s’est montré aussi effi-cace que le naproxène et supérieur au placebo sur l’ensemble des critères d’évaluation [critère de réponse ACR 20 % (p < 0,05), autoévaluation de la douleur (p < 0,05), nombre d’articulations douloureuses, nombre d’articulations gonflées, appréciation globale du patient et du médecin (p < 0,01)]. L’incidence des ulcères gas-tro- duodénaux, évaluée grâce à une endo-scopie digestive haute réalisée à l’issue des 12 semaines de traitement, était de 4 % dans le groupe placebo, de 4 à 6 % dans les trois groupes celecoxib et de 26 % dans le groupe naproxène (p < 0,001 placebo/celecoxib vs naproxène). Le second de ces essais comparait le celecoxib (200 mg x 2/j) au diclofénac (75 mg x 2/j), sur une période de 24 semaines. Six cent cinquante-cinq patients atteints de PR ont été inclus : 326 recevaient du celecoxib, 329 rece-vaient du diclofénac. De la quatrième à la vingt-quatrième semaine, le cele-coxib s’est montré aussi efficace que le diclofénac sur l’ensemble des critères d’évaluation (nombre d’articulations douloureuses, nombre d’articulations gonflées, appréciation globale du patient et du médecin). Cet essai a été terminé par 82 % des patients du groupe celecoxib et 74 % du groupe diclofénac. Les sorties d’es-sai pour inefficacité étaient de 8 % dans le groupe celecoxib et de 7 % dans le groupe diclofénac. Les sorties d’essai pour effets secondaires étaient de 10 % dans le groupe celecoxib et de 19 % dans le groupe diclofénac. Les auteurs ont comparé l’incidence des ulcères gastro-duodénaux dans les deux groupes à l’issue des 24 semaines de traitement, en réalisant une endoscopie digestive haute chez 430 (212 du groupe celecoxib et 218 du groupe diclo-fénac) des 655 patients initialement inclus. L’incidence des ulcères gastro-duodénaux était de 4 % dans le groupe celecoxib et de 15 % dans le groupe diclofénac (p < 0,001), avec une inci-dence respective des ulcères gastriques de 2 % et de 11 % (p < 0,002) et des ulcères duodénaux de 2 % et de 7 % (p < 0,003). Parallèlement, l’incidence des plaintes d’origine digestive (diar-rhée, douleur abdominale, dyspepsie, nausée, flatulence) était de 36 % dans le groupe celecoxib et de 48 % dans le groupe diclo-fénac, conduisant à des sorties d’essai chez 6 % des patients du groupe celecoxib et 16 % des patients du groupe diclofénac. Au vu de ces résultats, les AINS inhibant sélectivement la COX-2, tel le celecoxib, apportent un réel bénéfice dans le traitement symptomatique de la PR, en améliorant notablement la tolérance digestive des AINS prescrits au long cours, pour une efficacité comparable. .../... La Lettre du Rhumatologue - n° 246 - novembre 1998 10 I N F O R M A T I O N S Le leflunomide Smolen et coll. (Vienne, Autriche) ont présenté les résultats d’un essai thérapeutique contrôlé de phase III, international, multi-centrique, randomisé, en double aveugle, évaluant l’efficacité et la tolérance d’un nouvel immunomodulateur inhibant sélective-ment la synthèse de la pyrimidine, le leflunomide (LEF), chez les patients atteints de PR. Cet essai comparait le LEF (20 mg/j) au placebo et à la sul-fasalazine (SSZ), sur une période de 24 semaines. Trois cent cinquante-huit patients atteints de PR active (262 femmes et 96 hommes, 58,7 ans d’âge moyen, 6,2 ans de durée d’évolution moyenne) ont été inclus ; 133 recevaient du LEF (dose de charge 100 mg/j pendant 3 jours, puis 20 mg/j), 92 du placebo, 133 de la SSZ (500 mg/j pendant une semaine, 1 g/j pendant une semaine, 1,5 g/j pendant une semaine, puis 2 g/j). À la vingt-quatrième semaine, le LEF s’est montré aussi efficace que la SSZ et supé-rieur au placebo sur l’ensemble des critères d’évaluation (nombre d’articulations douloureuses, nombre d’articulations gonflées, appréciation globale du patient et du médecin). Le taux de patients répondeurs, évalué par le critère de réponse ACR 20 %, était com-parable dans les groupes LEF (55 %) et SSZ (56 %), tous deux supérieurs au groupe placebo (29 %). Parallèlement, l’améliora-tion de l’état fonctionnel du patient, apprécié par une échelle de qualité de vie (HAQ), était plus importante dans le groupe LEF (44 %) que dans le groupe SSZ (31 %) et que dans le groupe pla-cebo (4 %). Les sorties d’essai étaient de 28 % dans le groupe LEF, de 38 % dans le groupe SSZ et de 45 % dans le groupe placebo, respecti-vement réparties en 8 %, 11 % et 32 % de sortie d’essai pour inef-ficacité, 14 %, 19 % et 7 % de sortie d’essai pour effets secondaires, 4 %, 5 % et 5 % de sortie d’essai pour défaut de compliance. Les principaux effets secondaires du LEF étaient digestifs (16 % de diarrhée, 9 % de nausées, 4 % de dyspepsie et 4 % de douleurs abdominales), cutanéo-muqueux (8 % de rash et 8 % d’alopécie) et neurosensoriels (6 % de céphalées). Aucun effet secondaire hématologique ou hépatique grave n’a été rapporté dans le groupe LEF, contrairement au groupe SSZ (2 cas d’agranulocytose). Weinblatt et coll. (Boston, États-Unis) ont présenté les résul-tats d’un essai thérapeutique ouvert évaluant la tolérance et l’efficacité d’un traitement combiné par LEF et méthotrexate (MTX) chez des patients atteints de PR réfractaire au MTX. Trente patients (23 femmes et 7 hommes, 52,4 ans d’âge moyen, 13,6 ans de durée d’évolution moyenne) atteints de PR réfrac-taire au MTX (PR toujours active, malgré un traitement par MTX depuis au moins 6 mois, à une posologie ³ 15 mg/semaine) ont été inclus, avec poursuite du MTX (dose moyenne 17,2 mg/semaine) et adjonction de LEF [dose de charge 100 mg/j pendant 3 jours, puis 10 mg/j (40 %), augmentée à 20 mg/j en cas d’inefficacité (53 %) ou réduite à 10 mg un jour sur deux en cas d’intolérance (7 %)]. Sept patients sont sortis de l’essai, 2 pour inefficacité, 3 pour effets secondaires (3 cas d’hépatite biologique réversible à l’arrêt du traitement ou après réduction de dose), 1 pour conve-nance personnelle et 1 perdu de vue. Les résultats sont exprimés en intention de traiter. À un an, l’ad-jonction de LEF au MTX a permis une amélioration de l’ensemble des paramètres d’évaluation (nombre d’articulations doulou-reuses, nombre d’articulations gonflées, appréciation globale du patient et du médecin, autoévaluation de la douleur, HAQ). Les taux de patients répondeurs, évalués par les critères de réponse ACR 20 % et 50 %, étaient respectivement de 53 % et 27 %. Les principaux effets secondaires imputables au traitement combiné par LEF et MTX étaient digestifs (diarrhée, nausées/vomisse-ments), cutanéo-muqueux (alopécie, rash), respiratoires (toux, dyspnée, infection des voies aériennes supérieures) et généraux (asthénie). Enfin, 20 cas d’élévation transitoire des transaminases ont été enregistrés et 3 ont entraîné une sortie d’essai. Au vu des résultats de ces premiers essais thérapeutiques, le leflu-nomide semble représenter un nouveau traitement de fond effi-cace et bien toléré en monothérapie, utilisable en traitement com-biné avec le méthotrexate sous réserve d’une surveillance hépatique accrue. Cependant, ces résultats prometteurs doivent être confirmés à plus long terme et à plus grande échelle, lors d’essais de phase IV. Dr A. Constantin, service rhumatologie (Pr Mazières), CHRU Rangueil, 1, avenue Jean-Poulhès, 31054 Toulouse
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Rhumatologie