Dossier

Maladies auto-immunes et systémiques : sclérodermie systémique, syndrome de Gougerot-Sjögren et lupus érythémateux systémique

Mis en ligne le 27/01/2018

Mis à jour le 04/02/2018

Auteurs : Christophe Richez

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  • L'anabasum améliore l'évolution de la sclérodermie systémique en inhibant l'inflammation et en faisant régresser la fibrose.
  • L'utilisation “intensive” de rituximab permet une amélioration de plusieurs marqueurs d'activité de la sclérodermie.
  • L'anticorps monoclonal anti-CD40, CFZ533, améliore l'activité globale chez les patients atteints du syndrome de Sjögren.
  • L'ustékinumab, en ciblant l'IL-12/23, permet l'obtention d'une réponse SRI-4 chez un nombre significativement plus important de patients lupiques qu'un placebo, avec un profil de tolérance comparable.
  • L'administration de bélimumab après un cycle de rituximab permet une diminution de l'activité de la maladie chez des patients lupiques pourtant réfractaires aux traitements conventionnels.

Riche actualité thérapeutique cette année dans les connectivites, avec des travaux dans la scléro­dermie systémique, le syndrome de Sjögren et le lupus systémique. Les résultats présentés au cours du congrès sont passionnants, avec des cibles thérapeutiques diverses et variées, et ­quelquefois très originales, comme l'anabasum, qui permettrait une évolution favorable de l'inflammation mais aussi de la fibrose dans la sclérodermie. Dans le lupus, on retrouve une association des 2 biothérapies les plus souvent utilisées dans cette indication, le rituximab et le bélimumab et, plus surprenant, une potentielle nouvelle indication pour l'ustékinumab. Tout ceci devrait vous donner envie de suivre la suite de ces histoires au cours des prochains congrès de l'ACR !

L'anabasum, un agoniste du récepteur cannabinoïde de type 2, dans la sclérodermie systémique

Dans l'idéal, les traitements de la sclérodermie systémique devraient cibler l'inflammation ET la fibrose. C'est ce double effet que laisse entrevoir l'anabasum, en ciblant et en activant (il s'agit d'un agoniste sélectif) le récepteur cannabinoïde de type 2 qui est exprimé par les cellules immunitaires activées et les fibroblastes.

Dans les modèles murins de sclérodermie, l'anabasum réduit l'inflammation et la fibrose au niveau pulmonaire et cutané, avec notamment une réduction du TGFβ et de la production de collagène par les fibroblastes. Il permet la résolution de la phase d'activation de l'immunité innée et diminue ainsi l'inflammation tissulaire et les processus fibrotiques, le tout sans immunosuppression.

Les résultats d'une étude de phase II (Spiera RF, 2884) ont été présentés au cours du congrès. Cette étude randomisée, en double aveugle, versus placebo, évaluait l'efficacité et la tolérance de l'anabasum par voie orale dans la sclérodermie systémique avec atteinte cutanée diffuse. Le critère de jugement principal portait sur le score ACR CRISS (Combined Response Index in diffuse Systemic ­Sclerosis) à la 16e semaine. Ce score CRISS est un score d'amélio­ration comprenant le score de Rodnan modifié, l'échelle visuelle analogique (EVA) médecin, l'EVA malade, le Health Assessment Questionnaire et la capacité vitale forcée aux explorations fonctionnelles respiratoires.

Pour être inclus, les patients devaient avoir un traitement stable et une durée de la maladie inférieure à 3 ans. Si la durée d'évolution de la sclérodermie était comprise entre 3 et 6 ans, pour que le patient soit inclus dans l'étude, le score de Rodnan modifié devait au moins être égal à 16, ou avoir augmenté d'au moins 5 points dans les 6 derniers mois, ou alors la CRP ou l'IL-6 devait être élevée.

Les caractéristiques initiales des 42 sclérodermies systémiques incluses étaient les suivantes :

  • anabasum (n = 27) : 85,2 % de femmes ; âge = 48,7 ans ; durée de la maladie = 37,1 mois (± 19) ; 92,9 % avec un traitement immunosuppresseur ; score de Rodnan = 23,9 ± 10,4 ;
  • placebo (n = 15) : 60 % de femmes ; âge = 46,5 ans ; durée de la maladie = 40,6 mois (± 19,5) ; 80 % avec un traitement immunosuppresseur ; score de Rodnan = 26,2 ± 11,2.

Sur les 42 patients randomisés, 24/27 ont fini l'étude dans le groupe anabasum, et 14/15 dans le groupe placebo. À la 16e semaine, les patients du groupe anabasum avaient une meilleure amélioration de leur score CRISS que ceux du groupe placebo (33 % versus 1 % ; p = 0,044) [figure 1]. Elle était principalement due à l'amélioration du score de Rodnan.

En outre, des biopsies cutanées ont été effectuées avant et après traitement, puis analysées en aveugle. L'inflammation et la fibrose ont été quantifiées et 3 résultats ont été retenus : aggravation, stabilité et amélioration. Cette analyse était en faveur du traitement par anabasum (figure 2), avec une amélioration de l'inflammation, mais plus étonnant, aussi de la fibrose. Il pouvait y avoir une discordance avec la clinique, comme on le remarque dans les bras placebo, où le score de Rodnan pouvait s'améliorer alors qu'une aggravation était constatée sur les biopsies.

Aucun effet indésirable sévère n'a été rapporté sous anabasum. Les principaux effets indésirables décrits étaient des étourdissements et la fatigue. Le taux d'infections était comparable dans les 2 groupes.
Ces premiers résultats sont prometteurs et motivent la poursuite du développement de cette molécule dans la sclérodermie systémique mais aussi dans d'autres indications (un travail a été présenté dans la dermatomyosite au cours du congrès : Werth VP, 7L). Une étude de phase III vient de débuter dans la scléro­dermie, avec la participation de quelques centres français.

Utilisation “intensive” du rituximab dans la sclérodermie systémique

Plusieurs études ont suggéré que le rituximab (RTX) pourrait être une option thérapeutique chez les patients sclérodermiques avec une atteinte cutanée sévère et/ou une atteinte pulmonaire interstitielle. On ne retrouve toutefois pas cette option dans les ­dernières recommandations de l'EULAR, faute d'essais randomisés aux résultats concluants.
Ce traitement n'est mentionné que dans l'agenda de recherche, ce qui souligne l'intérêt d'études
complémentaires.

L'étude présentée au cours du congrès (­Brezinschek HP, 2886) reposait sur un rythme d'injections de RTX plus rapproché que celui retenu dans les indications classiques de cette molécule, mais aussi sur un traitement systé­matique et non sur le principe “à la demande” ou “quand la population B se reconstitue”. Dans cette étude ­germanique, 25 patients (âge : 55 ans ; 76 % de femmes) ayant une sclérodermie compliquée d'une atteinte pulmonaire ou cutanée sévère, non répondeurs au cyclophosphamide, ont été traités par 500 mg de RTX par voie intraveineuse (i.v.) [cycle J1 + J15] tous les 3 mois. Ce traitement était associé à un traitement par mycophénolate mofétil (MMF) [2 x 500 mg ou 2 x 1 g/­j]. Avant le début du protocole, une attention toute particulière était apportée à la mise à jour des vaccinations recommandées. Dès ­l'obtention d'une faible activité de la maladie ­et/­ou d'une amélioration de leur fonction pulmonaire, les doses étaient réduites à une seule perfusion par cycle.

Au cours de l'étude, une interruption de traitement a été possible du fait d'une excellente réponse au traitement (après 30 mois), et 14 patients ont pu réduire leur traitement à une injection/cycle de RTX.

L'efficacité sur l'ensemble de la cohorte a été évaluée en utilisant l'EScSG AI (European Scleroderma Research Group Activity Index). Il s'agit d'un score composite intégrant l'atteinte cutanée, la présence d'ulcères digitaux, d'arthrite, une diminution de la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) et de certaines anomalies biologiques. Le schéma intensif avec du RTX (2 x 500 mg/­3 mois) a permis une amélioration importante du score EScSG AI, avec une différence significative entre la première perfusion et la ­dernière (p < 0,0002) [figure 3A]. Cette amélioration était surtout observée au cours des 12 premiers mois (figure 3B). Au sein du score EScSG AI, une amélioration était constatée au niveau du score de Rodnan modifié et plus modeste sur les chiffres de DLCO (figures 3C et D).

Aucun patient n'a dû arrêter le traitement du fait ­d'effets indésirables. Aucune infection sévère ou réactivation virale n'a été rapportée. On notera seulement une infection pulmonaire qui a nécessité une antibiothérapie per os. Le taux d'immuno­globulines (Ig) a diminué sous traitement, tout en restant dans les limites de la normale (notamment les IgG).

Ces résultats soulignent l'intérêt du RTX dans la sclérodermie mais confirment la nécessité d'une étude randomisée évaluant de nouveaux schémas thérapeutiques, tout en les comparant à un traitement standard.

CFZ533, un anti-CD40, dans le syndrome de Sjögren

Plusieurs molécules ciblant les voies de costimu­lation ont été développées ces dernières années, pour traiter certaines connectivites notamment. Nous utilisons d'ailleurs l'abatacept dans la polyarthrite rhumatoïde. Dans le lupus systémique, les résultats n'ont pas été concluants jusqu'ici, un essai négatif évaluant l'efficacité de l'abatacept a en ­particulier été rapporté. Il y a une quinzaine ­d'années, un traitement ciblant le CD40L s'est montré prometteur. Hélas, l'apparition de thromboses dues à des agrégats plaquettaires (la ­plaquette activée exprime le CD40L à sa surface) a condamné la molécule.

Dans un essai de phase IIa, randomisé, en double aveugle, versus placebo, la stratégie est différente, ainsi que la population étudiée. Il s'agit de bloquer le récepteur CD40, et par conséquent la réponse inflammatoire, notamment en corrigeant la réponse dysimmunitaire au sein des centres germinatifs. L'étude s'intéresse à des patients atteints de syndrome de Gougerot-Sjögren, une pathologie se caractérisant par une infiltration lymphocytaire et la formation de centres germinatifs. Le CFZ533 est un anticorps monoclonal non déplétant qui bloque sélectivement le CD40. L'évaluation de son efficacité dans le syndrome de Gougerot-Sjögren (avec un ESSDAI [EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index] ≥ 6) a été présentée au cours du congrès (Fisher B, 1784).

Le schéma de l'étude est présenté dans la figure 4. L'efficacité était jugée à la 12e semaine sur la réduction du score ESSDAI d'au moins 5 points par rapport au placebo. Deux doses de CFZ533 ont été évaluées : 3 mg/­kg s.c. (n = 8) et 10 mg/­kg i.v. (n = 21). La dose de 3 mg/­kg n'a démontré aucune efficacité clinique, ni même aucun effet pharmacologique sur la voie ­CD40/­CD40L. Les auteurs n'ont donc présenté que les résultats obtenus avec la dose de 10 mg/kg i.v.

L'âge moyen des patients était de 51 ans avec 94 % de femmes. Leur ESSDAI médian était de 10,7 (± 4,6) et l'ESSPRI (EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index) médian de 6,9 (± 1,6). À la 12semaine de l'étude, une amélioration significative du score ESSDAI était observée à la dose 10 mg/kg i.v., avec une différence du score ESSDAI de 5,64 points entre le groupe CFZ533 et le placebo (figure 5), donc au-dessus de la variation du score ESSDAI décidée comme témoignant d'une efficacité de la molécule. L'étude en ouvert permettait une amélioration des patients préalablement sous placebo, mais l'échec du traitement chez 2 patients de ce petit groupe de 11 ne permettait pas d'obtenir un score ESSDAI comparable dans les 2 groupes à la 24e semaine. La tolérance était bonne avec uniquement 1 effet indésirable sévère (fibrillation auriculaire).

Ces données préliminaires d'efficacité et de tolérance confirment que le CFZ533, anticorps monoclonal anti-CD40, à la dose de 10 mg/­kg i.v. représente une piste très intéressante dans le ­syndrome de Sjögren.

Ustékinumab, un anti-IL-12/23, dans le lupus systémique

L'IL-12 participe à l'orientation des lymphocytes T vers un profil Th1 et à l'activation des lymphocytes T cytotoxiques. ­L'IL-23 permet la prolifération des lymphocytes Th17, quant à eux responsables de l'inflammation tissulaire.

Ces 2 cytokines ont été impliquées dans la pathogénie du lupus systémique, notamment avec les éléments suivants :

  • réduction de l'activité de la maladie dans des modèles murins lupiques knock-out pour la sous-unité p40 de l'IL-12/23 ;
  • variants génétiques associés à un risque augmenté de développer un lupus, au sein de la voie ­IL-12/­IL-12R (IL-12A, IL-12B, IL-12RB2, TYK2 et STAT4) ;
  • taux d'IL-12, IL-23, IL-17 et de Th17 élevés dans les tissus de patients lupiques.

L'ustékinumab est un anticorps monoclonal qui bloque la sous-­unité p40 partagée par ­l'IL-12 et ­l'IL-23. Cette molécule est déjà commercialisée dans le psoriasis modéré à sévère, le rhumatisme psoriasique actif et la maladie de Crohn modérée à sévère.

Dans cette étude présentée en Late Breaking ­Abstract (van Vollenhoven R, 6L), 102 patients lupiques ont été randomisés en 2 groupes : placebo (n = 42) ou ustékinumab (n = 60), avec une première injection par voie i.v. (6 mg/kg), suivi d'une injection sous-cutanée (s.c.) de 90 mg toutes les 8 semaines (figure 6). Dans les 2 groupes, le traitement standard du lupus était poursuivi. Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient avoir développé des anticorps anti-noyaux, des anticorps anti-ADN, ou des anticorps anti-Sm. Leur pathologie lupique devait être active avec un SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) ≥ 6 et au moins 1 BILAG A ou 2 BILAG B. L'efficacité de la molécule était jugée en comparant le nombre de patients des 2 groupes atteignant une réponse ­SRI-4. Pour mémoire, le SLE Responder Index (SRI) correspond à une amélioration d'au moins 4 points du score SLEDAI, l'absence de rechute BILAG 1A ou 2B et l'absence d'aggravation de l'échelle d'appréciation du clinicien (< 0,3 point).

À l'inclusion, l'âge moyen était de 41 ans, avec 91 % de femmes ; le SLEDAI-2K moyen s'élevait à 10,9 ; 83 % étaient sous corticoïde et seulement 69 % sous antipaludéen de synthèse. À la 24e semaine, 60 % des patients du bras ustékinumab obtenaient une réponse SRI-4, tandis que seuls 31 % du bras placebo atteignaient cette réponse (p = 0,0046) [figure 7]. La différence en faveur de l'ustékinumab était observée dès la 12e semaine.

L'efficacité de l'ustékinumab a été retrouvée sur ­plusieurs critères secondaires : SLEDAI-2K (p = 0,03), atteinte articulaire (figure 8A), atteinte cutanée (figure 8B), délai avant une poussée entre les semaines 12 et 24 (p = 0,008). En revanche, elle n'était pas démontrée sur les critères secondaires suivants : EVA médecin, répondeurs BICLA, diminution du taux d'anticorps anti-ADN, augmentation de la fraction C3 du complément. La tolérance était bonne, et comparable à celle constatée dans les autres indications de la molécule.

Ces résultats convaincants demandent confirmation et on attend avec intérêt des informations sur le programme de développement de l'ustékinumab dans l'indication lupus.

Efficacité de l'association rituximab puis bélimumab dans le lupus systémique

Les études EXPLORER et LUNAR ont échoué à démontrer l'efficacité du RTX dans le lupus systémique. De multiples explications ont été avancées, notamment un mauvais “design” des études ou ­l'absence d'un véritable bras placebo (les patients sont tous traités par un traitement standard du lupus). Une autre explication a récemment été avancée : la destruction des lymphocytes B par le RTX induit un phénomène de rétrocontrôle avec un pic de production de la cytokine BAFF (­B-cell ­Activating Factor). Cette cytokine permet la régénération du pool de lymphocytes B, et plus particulièrement des lymphocytes B autoréactifs. La solution pourrait donc être de proposer un traitement bloquant l'effet de la cytokine BAFF après la déplétion des lymphocytes B par le RTX. Le bélimumab est bien sûr le meilleur candidat.

Dans cette étude, preuve de concept, baptisée ­SYNBIOSE (Kraaij T, 890), l'équipe de Leyde a proposé l'administration répétée et prolongée de bélimumab après un cycle de RTX (figure 9). Seize patients atteints d'un lupus systé­mique sévère, résistant aux traitements usuels, ont été inclus. L'âge médian était de 31 ans avec 88 % de femmes et 63 % d'Afro-Américains. La durée médiane était de 11 ans, avec un SLEDAI médian de 18 (6-29). Le traitement était ­justifié dans 81 % des cas par une poussée rénale, dans 6 % des cas par une myélite transverse et dans 13 % des cas par une activité persistante de la maladie.

Les auteurs ont observé une diminution du taux de l'ensemble des autoanticorps, mais non du taux des anticorps antitétaniques, ce qui est rassurant. La tolérance était bonne, avec une seule infection nécessitant une hospitalisation (pour une gastro-­entérite). Ce traitement intensif n'a provoqué une hypogammaglobulinémie (< 4 g/­l) que chez 3 patients.

La combinaison du RTX et du bélimumab permettait une amélioration clinique avec 10 des 15 patients qui obtenaient une activité faible de la maladie (SLEDAI < 6) après 24 semaines (figure 10A). Les chiffres de protéinurie étaient aussi améliorés (figure 10B), avec la possibilité de diminuer les corti­coïdes chez ces patients réfractaires (figure 10C).

Les auteurs de ce travail se sont aussi passionnés pour l'étude de l'émission de NET (Neutrophils ­Extracellular Trap) par les polynucléaires neutrophiles, un mécanisme impliqué dans la physiopathologie du lupus. Leur schéma thérapeutique permettait une disparition de la production de NET, un message positif supplémentaire pour l'intérêt de cette ­stratégie. ■


FIGURES

Liens d'interêts

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Chugai, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, AbbVie, Nordic Pharma, Medac, GSK, BMS, UCB, Janssen.

auteur
Pr Christophe RICHEZ
Pr Christophe RICHEZ

Médecin
Rhumatologie
Hôpital Pellegrin, CHU, Bordeaux
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Rhumatologie
thématique(s)
Maladies auto-immunes et vascularites
Mots-clés