Pathogénie, clinique, pronostic & traitement (fin)

Mis en ligne le 01/01/2001

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TRAITEMENTS THERAPEUTIQUES ANTI-TNFa : LA CONFIRMATION Différentes études de suivi ont confirmé les résultats présentés l’an dernier des différentes options thérapeutiques anti-TNFa dans la polyarthrite rhumatoïde. Méthotrexate + infliximab : suivi à 102 semaines Lipsky (1216) a évalué le suivi à un an de l’étude ATTRACT présentée l’an dernier. Cette étude inclut 428 PR actives malgré un traitement par méthotrexate aux doses habituelles. L’âge moyen est de 54 ans ; le nombre moyen de traitements de fond antérieurs est de 3. Il s’agit d’une étude comportant cinq groupes de patients : un groupe méthotrexate + placebo et quatre groupes méthotrexate + infliximab à 3 ou 10 mg/kg toutes les 8 ou 4 semaines en traitement d’entretien. Les résultats à 102 semaines sont superposables à ceux obtenus à un an, avec une réponse ACR 20 à 16 % dans le groupe méthotrexate + placebo et entre 40 et 48 % dans les différents groupes méthotrexate + infliximab. Il en va de même de la réponse ACR 50 à 6 % dans le groupe méthotrexate + placebo contre 20 et 36 % dans les différents groupes infliximab. Parallèlement, on observe une amélioration du Health Assessment Questionnaire (HAQ) et l’absence d’augmentation des effets secondaires sur la deuxième année de suivi. Ce travail confirme à près de 2 ans l’effet structural puisque, dans les différents groupes méthotrexate + infliximab, on peut noter un arrêt de la progression radiologique, alors que, dans le groupe méthotrexate + placebo, cette dégradation se poursuit sur les 2 ans (modification moyenne du score de Sharp modifié de plus de 12 dans ce groupe contre moins de 1 dans les différents groupes infliximab). Rapidité d’efficacité clinique de l’infliximab Cette rapidité a été évaluée par Shergy (962) dans une étude ouverte multicentrique incluant 545 patients imparfaitement contrôlés par le méthotrexate et recevant l’infliximab à 3 mg/kg à la semaine 0, 2, 6 et 14. L’évaluation est faite sur la durée de la raideur matinale, l’estimation de l’activité globale de la maladie par le médecin et par le patient, la douleur, le compte d’articulations tuméfiées et douloureuses. Cette étude PROMPT démontre que le bénéfice clinique de l’infliximab est établi rapidement, avec une réduction entre 35 et 50 % des signes et symptômes dès 48 heures, un dérouillage matinal passant de 90 à 45 minutes, une évaluation (échelle visuelle analogique) de l’activité globale par le médecin de 65 à 42, par le patient de 59 à 39, de la douleur de 61 à 39, et une réduction de 70 % de réduction des signes et symptômes à la 16e semaine. Etanercept versus méthotrexate : évolution à 2 ans Il s’agit d’une étude randomisée en double insu ayant inclus des polyarthrites récentes (un an d’évolution) : 217 sont sous méthotrexate (20 mg par semaine per os), 207 sous etanercept (2 x 25 mg par semaine en sous-cutané), 208 sous une faible dose d’etanercept (2 x 10 mg par semaine). Il s’agit de PR actives, d’âge moyen 50 ans, avec un suivi clinique et un suivi radiologique (score de Sharp modifié) à 0, 6, 12 et 24 mois. Le traitement est bien toléré. Les infections sont plus fréquentes dans le groupe méthotrexate par rapport au groupe etanercept : 1,70 contre 1,39 événement/patient-année (p < 0,001). Il n’y a pas d’augmentation d’autoanticorps, ni de nouveaux symptômes suggérant une maladie démyélinisante. À 2 ans, le maintien thérapeutique est de 74 % des malades pour le groupe etanercept et 59 % pour le groupe méthotrexate. Les réponses cliniques en termes ACR sont équivalentes pour le groupe méthotrexate et le groupe etanercept : 10 mg. Par contre, il existe une différence significative en faveur du groupe etanercept (25 mg) par rapport au groupe méthotrexate en termes de réponse ACR 20, avec 72 % de patients dans le groupe etanercept et 59 % dans le groupe méthotrexate (p = 0,05). Les différences en pourcentage de patients répondeurs ACR 50 (49 % contre 42 %) et ACR 70 (29 % contre 24 %) ne sont pas statistiquement significatives. Le pourcentage de patients ayant une amélioration du HAQ supérieure à 0,5 est de 55 % dans le groupe etanercept 25 mg contre 37 % dans le groupe méthotrexate (p < 0,001). L’évolution radiologique objective une moindre progression des lésions sur 2 ans dans le groupe etanercept 25 mg par rapport au groupe méthotrexate (p = 0,001) (figure 10). Ainsi, le score de Sharp total augmente de 3,2 points dans le groupe méthotrexate et de seulement 1,3 point dans le groupe etanercept 25 mg, avec également une différence significative en faveur de l’etanercept pour le score d’érosion. Le pourcentage de patients n’objectivant aucune progression radiologique sur le score de Sharp total à 2 ans est de 63 % dans le groupe etanercept et 51 % dans le groupe méthotrexate (p = 0,01) (Genovese, 1217).
Figure 10. Évolution du score radiologique (Sharp total) sur 2 ans, dans le groupe etanercept et dans le groupe méthotrexate..
Etanercept associé au méthotrexate : suivi à 24 mois Une première phase de cette étude avait été menée en double insu de façon randomisée sur 6 mois et avait permis d’objectiver une réponse ACR 20 à 27 % dans le groupe méthotrexate-placebo et 71 % dans le groupe méthotrexate-etanercept, 25 mg, 2 fois par semaine (p < 0,001). L’extension, en ouvert, a été rapportée par Kremer (1220) sur 79 polyarthrites rhumatoïdes d’ancienneté moyenne 14 ans, d’âge moyen 49 ans, dont 57 % recevaient une corticothérapie. Ce suivi, à plus de 24 mois, a mis en évidence un maintien de l’association méthotrexate-etanercept à 85 % des patients à 30 mois (12 sorties d’essais dont 3 pour inefficacité et 2 pour effets secondaires). Les réponses cliniques en termes d’ACR sont à 71 % des patients pour l’ACR 20, 57 % pour l’ACR 50, 33 % pour l’ACR 70. Parallèlement, le HAQ s’améliore en moyenne de 35 %. L’amélioration clinique permet un arrêt du méthotrexate dans 28 % et une réduction des doses dans 68 %, un arrêt de la corticothérapie dans 42 % et une réduction des doses dans 67 % des cas. La surveillance des effets secondaires a permis d’observer une diminution de l’incidence de ces effets secondaires par rapport à la première phase en double insu, en particulier pour les événements infectieux. Suivi de l’utilisation à long terme de l’etanercept Moreland (1219) a rapporté les résultats du suivi de 628 PR résistant à plus d’un traitement de fond et traitées par etanercept, 2 x 25 mg par semaine. L’âge moyen est de 53 ans et l’ancienneté moyenne de 12 ans ; 58 % sont sous corticoïdes. Le suivi va jusqu’à 43 mois pour certains patients réalisant un total de 1 336 patients-année. Le pourcentage de maintien thérapeutique est de 81 %. Les arrêts de traitement se répartissent en effets secondaires : 6 %, inefficacité : 4 %, refus : 5 %, autres : 4 %. On observe une absence d’augmentation de fréquence d’effets secondaires par rapport aux études contrôlées, et il ne semble donc pas y avoir de toxicité cumulative. Pour les néoplasies, 9 sont observées contre 12 attendues dans cette population. La mortalité révèle 11 décès sur les 1 336 patients-année dont 46 % dus à une affection cardiovasculaire, 18 % à une néoplasie et 18 % à une infection. La réponse ACR se maintient dans le temps ; 59 % des patients ont diminué la corticothérapie et 29 % peuvent même l’interrompre. Résultats à un an de l’anticorps anti-TNF totalement humanisé, D2E7 Cet anticorps, dont la demi-vie est de 14 jours, peut être administré en i.v. ou en sous-cutané. Une étude contrôlée contre placebo sur 3 mois avait été présentée l’an dernier avec des résultats significativement positifs par rapport au placebo. Il s’agit du suivi en double insu à un an de cette cohorte, présenté par van de Putte (1218) et concernant 284 polyarthrites rhumatoïdes actives, d’âge moyen 53 ans, d’ancienneté moyenne 8,3 ans. La phase initiale contrôlée comportait un groupe placebo, trois groupes thérapeutiques à 20, 40, 80 mg en sous-cutané une fois par semaine. À l’issue de la première phase de 3 mois, les patients du groupe placebo étaient versés dans le groupe actif (40 mg par semaine). Le profil de réponse est identique dans les trois groupes thérapeutiques, sans différence significative, mais nettement supérieur au groupe placebo, atteignant un taux de répondeurs ACR 20 à 60 % des patients à un an, et un taux de répondeurs ACR 50 à 43 % pour le groupe 40 mg (figure 11). La fréquence des effets secondaires est identique dans les 4 groupes de patients.
Figure 11. Pourcentages des patients répondeurs (ACR 20, ACR 50, ACR 70) à un an dans le groupe placebo et les trois groupes D2 E7.
Thérapeutiques anti-TNFa : pharmacovigilance de la FDA La notion d’affection démyélinisante du système nerveux central a été rapportée sous traitement anti-TNF, et 4 cas ont été signalés à la pharmacovigilance de la FDA. Il s’agit de 4 cas masculins, chez qui est apparue, après 2 à 4 mois de traitement par etanercept, une symptomatologie faite de confusion, de troubles de la marche, de paresthésies ou de dysesthésies, avec mise en évidence à l’IRM de plages de démyélinisation cérébrale, avec une régression partielle chez 3 patients à l’arrêt du traitement et une épreuve positive de réintroduction chez un patient. Ainsi, pour Nohan (970), l’apparition d’un symptôme neurologique sous etanercept doit conduire à l’arrêt de ce traitement. La survenue de problèmes infectieux reste une préoccupation légitime des cliniciens devant l’utilisation à long terme des thérapeutiques anti-TNFa. Dans le registre de pharmacovigilance de la FDA, les infections représentent 22 % des rapports pour l’etanercept, et l’infection est contributive dans 93 des 149 décès sous cet agent. De même, l’infection est la cause de 19 % des rapports de pharmacovigilance sur l’infliximab et est présente dans 27 des 46 décès signalés sous ce traitement. (Rappelons qu’actuellement plus de 80 000 patients ont reçu de l’etanercept aux États-Unis, et environ 50 000 de l’infliximab). Le profil d’infection semble différent d’un agent anti-TNF à l’autre, avec une fréquence de tuberculose plus importante pour l’infliximab (14 cas) contre un seul à l’etanercept, alors que, pour les infections herpès-virus, l’etanercept est incriminé 108 fois et l’infliximab 8 fois seulement. Pour les pneumocystoses (5 infliximab et 2 etanercept) et les candidoses (7 infliximab et 11 etanercept), la répartition est plus homogène (Gershon, F01). ASSOCIATIONS THERAPEUTIQUES Suivi des patients de l’étude COBRA Un traitement combiné intensif initial peut-il avoir un effet prolongé sur le ralentissement de progression des dégâts radiologiques ? C’est la question posée par Landewe (1891) dans le suivi des patients de l’étude COBRA. Cette étude avait comparé un groupe de traitement intensif (corticothérapie à fortes doses, puis régressive), méthotrexate + salazopyrine pendant 6 mois, puis salazopyrine seule, comparé à un groupe salazopyrine seule. Cette étude avait démontré que le traitement combiné initial inhibait la progression radiologique jusqu’à 18 mois après le début du traitement. Les patients de cette étude ont été suivis avec au moins 3 évaluations radiologiques sur une durée moyenne de 4 ans. Pour tenir compte des traitements reçus par les patients après la fin de l’étude initiale, les auteurs ont par ailleurs utilisé une modélisation du disease activity score et du score de Sharp en début de traitement. Ils ont trouvé que la progression des dégâts radiologiques était moins rapide dans le groupe qui avait eu la combinaison thérapeutique initialement, et ont conclu que le gain structural obtenu par l’association thérapeutique dans les formes récentes de polyarthrite rhumatoïde est toujours présent à 4 ans. Association méthotrexate-léflunomide Kremer (948) a inclus dans une étude en double insu randomisée 263 patients atteints de polyarthrite, d’âge moyen 55 ans, la maladie étant ancienne de 11 ans et restant active malgré plus de 6 mois de traitement par méthotrexate aux posologies utiles. Les patients sont randomisés en méthotrexate (15 à 20 mg par semaine) + placebo, ou méthotrexate (15 à 20 mg par semaine) + léflunomide (10 mg par jour). En cas de réponse inadéquate à la 8e semaine, la posologie de léflunomide est augmentée à 20 mg par jour. La réponse clinique à 6 mois en termes d’ACR 20, 50 et 70 est significativement meilleure dans le groupe méthotrexate + léflunomide comparée au groupe méthotrexate + placebo (figure 12, p. 14), avec en particulier 51 % de répondeurs ACR 20 dans la combinaison contre 23 % avec le méthotrexate seul (p < 0,02). La tolérance reste satisfaisante, avec toutefois dans le groupe méthotrexate + léflunomide une augmentation des effets secondaires connus du léflunomide, en particulier la diarrhée et l’alopécie, qui sont multiplés globalement par deux par rapport au groupe méthotrexate + placebo. L’élévation des transaminases (avec cependant un retour à la normale lors de la réduction des doses) est également plus fréquemment observée dans le groupe léflunomide + méthotrexate par rapport au groupe méthotrexate + placebo (ALAT x 2 : 10 % versus 2,3 %). Globalement, 85 % des patients sous association restent dans l’étude à 6 mois. THERAPEUTIQUES ANTI-IL1 L’antagoniste du récepteur de l’IL1 (IL1Ra) permet un blocage ciblé de l’interleukine 1. Ses effets cliniques ont déjà été publiés. Les résultats radiologiques à un an ont été rapportés par Bresnihan (1333). Il s’agit d’une étude randomisée contrôlée avec un groupe placebo pendant 6 mois, et trois groupes de traitement actif à 30, 75 ou 150 mg d’IL1Ra, une fois par jour en sous-cutané. Après 6 mois, les patients sous placebo sont répartis dans les trois groupes de thérapeutiques actives. Quatre cent soixante-douze patients atteints de PR ont été inclus dans ce protocole, dont 121 dans le groupe placebo. Les modifications du score radiologique total (score de Sharp modifié par Genant) sont en moyenne de 3,81 dans le groupe placebo et de 2,12 dans les différents groupes IL1Ra (p = 0,015) à 12 mois, démontrant une moindre progression radiologique dans le groupe traité. PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES Déplétion lymphocytaire B Les lymphocytes B produisant du facteur rhumatoïde IgG sont susceptibles d’activer les lymphocytes T. Edwards (1950) propose donc une immunomodulation sélective en déplétant les lymphocytes B par l’utilisation d’un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab). L’auteur a présenté deux cohortes de PR réfractaires, d’ancienneté supérieure à 20 ans, de 5 patients chacune, avec un suivi de 18 mois pour la première et 6 mois pour la seconde. Le protocole fait précéder une corticothérapie à 60, puis 30 mg par jour pendant 3 semaines, puis 4 injections intraveineuses d’anticorps monoclonal sur 3 semaines (300 à 600 mg par perfusion) avec deux perfusions de cyclophosphamide intercalées. Les résultats cliniques semblent tout à fait prometteurs avec, à 6 mois, 9 patients sur 10 atteignant une réponse ACR 50 et, à 18 mois, 5 patients sur 5 atteignant une réponse ACR 70, 2 patients ayant nécessité un deuxième traitement, en raison d’une rechute, avec la même efficacité. Ce résultat s’accompagne de la normalisation de la protéine amyloïde sérique chez une patiente atteinte d’amylose rénale. Les auteurs observent un parallélisme entre la déplétion lymphocytaire B du sang circulant et les paramètres cliniques. La tolérance semble correcte.
Figure 12. Pourcentages de répondeurs ACR à 24 semaines. Comparaison des groupes léflunomide + méthotrexate et placebo + méthotrexate.
Induction d’une tolérance spécifique de l’autoantigène et de l’allèle DR4 C’est le but recherché par Kivitz et al. (1951) en injectant un complexe HLA DR4 et un peptide de 13 acides aminés de la glycoprotéine 39 du cartilage humain retrouvée dans le liquide articulaire et le tissu synovial des articulations de polyarthrite rhumatoïde. Deux cent vingt-trois patients ont été screenés et 31 ont été sélectionnés ; ils devaient appartenir au sous-groupe DR4 B1*0401, d’âge moyen 57 ans, l’ancienneté de la maladie étant de 10 ans. Différentes doses ont été injectées, de 0,5 à 150 µg/kg, 5 injections i.v. en 10 jours. Il existe une réponse clinique (indice de Paulus 20) à J28 chez plus de 80 % des patients qui démontrent une réponse cellulaire T au peptide de la glycoprotéine 39, avec la dose la plus élevée. Le pourcentage de répondeurs diminue de plus de la moitié à J74, avec une différence qui n’est significative par rapport au groupe placebo que chez les patients exprimant une réponse cellulaire T au peptide.
centre(s) d’intérêt
Rhumatologie