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physiopathologie des spondylarthropathies

Mis en ligne le 01/01/2001

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Points forts
  • Le visage atypique des arthrites réactionnelles à Campylobacter.
  • Première visualisation par microscopie électronique des bactéries dans les cellules synoviales au cours d’arthrites réactionnelles.
  • Premiers essais d’un vaccin antichlamydien dans un modèle animal d’arthrite réactionnelle.
  • Tentatives d’identification d’un peptide arthritogène pouvant constituer le dénominateur commun des bactéries impliquées dans les arthrites réactionnelles.
  • B27 pourrait intervenir indépendamment de sa fonction de molécule présentatrice d’antigène.
Arthrites réactionnelles et Campylobacter Bien que Campylobacter fasse partie des étiologies classiques des arthrites réactionnelles, ce germe n’est que rarement incriminé en pratique. Pourtant, Campylobacter est la cause la plus fréquente de diarrhée bactérienne dans les pays développées. Ces constatations ont amené une équipe finlandaise à adresser un questionnaire à 870 personnes ayant présenté une culture de selles positive pour Campylobacter au cours d’un épisode diarrhéique. Six cent dix personnes ont répondu au questionnaire, dont 120 ont déclaré avoir présenté des manifestations articulaires au décours de leur diarrhée. Cent treize d’entre elles ont pu être examinées : 45 ont présenté une arthrite réactionnelle, définie par un épisode de synovite survenant dans le mois suivant l’épisode diarrhéique. Dans 50 % des cas, il s’agissait d’une polyarthrite frappant surtout les petites articulations distales, dans 39 % des cas d’une oligoarthrite et dans 11 % des cas d’une monoarthrite. Quelle que soit la présentation de ces arthrites, elles ont le plus souvent évolué sur un mode mineur, la résolution clinique survenant en quelques jours à quelques semaines spontanément ou sous l’effet d’un simple traitement anti-inflammatoire non stéroïdien. Parmi les autres manifestations cliniques rattachées par les patients à leur diarrhée figurent des sacro-iliites (14 cas), des tendinites ou enthésites (7 cas), des arthralgies ou lombalgies inflammatoires (36 cas). Le phénotype HLA B27 n’a été retrouvé que chez 11 % des 36 patients ayant présenté une arthrite réactionnelle chez lesquels ce test a pu être réalisé, ce qui représente son incidence normale dans la population finlandaise. C. jejuni était responsable de la diarrhée dans 80 % et C. coli dans 10 % des cas, une infection mixte étant retrouvée dans les 10 % restants. Il semble ainsi que des manifestations articulaires soient relativement fréquentes après une infection intestinale à Campylobacter, volontiers sous la forme d’une polyarthrite souvent frugace, modérée et rapidement résolutive. Ces manifestations ne paraissent pas liées à HLA B27 (Leirisalo-Repo, 642). Arthrites inclassées ou arthrites réactionnelles ? rôle de Chlamydia trachomatis Compte tenu du caractère volontiers asymptomatique des infections génitales à C. trachomatis, Marzo-Ortega (734) a recherché systématiquement des preuves d’un infection chlamydienne (PCR sur les premières urines du matin, sérologie IgM, IgG et IgA) chez 99 patients présentant une oligoarthrite récente (moins de 12 mois d’évolution). Une infection chlamydienne a été identifiée chez 15 sujets, 8 présentant une monoarthrite, 7 une oligoarthrite. C. trachomatis semble ainsi pouvoir être incriminé dans certaines arthrites inclassées. L’intérêt pratique de la mise en évidence de cette infection reste cependant à démontrer : en effet, l’arthrite était toujours active chez 13 des 15 sujets malgré un traitement associant AINS, corticoïdes intra-articulaires et tétracycline (traitement court : 3 semaines). Visualisation de la bactérie responsable par microscopie électronique La mise en évidence d’ADN ou celle d’ARN bactérien par PCR ne sont que des arguments indirects de la présence d’un germe dans la synoviale. L’équipe de Schumacher est parvenue à visualiser par microscopie électronique des bactéries dans des vacuoles d’endocytose de phagocytes et de monocytes au sein de prélèvements synoviaux chez des patients atteints d’arthrites réactionnelles (C. trachomatis), d’arthrites de Lyme (B. burgdorferi) et d’arthrites septiques (Salmonella, Streptococcus, M. tuberculosis). L’identification des germes a été possible grâce à l’emploi d’anticorps marqués à l’or (opaque aux électrons). L’aspect des vésicules d’endocytose diffère dans les arthrites septiques et réactionnelles : la multiplicité des membranes constituant l’enveloppe de la vésicule leur donne un aspect de peau d’oignon dans les arthrites septiques, tandis que cette vésicule demeure unilamellaire dans les arthrites réactionnelles (Nanagara, 644). Vaccination anti-C. trachomatis Les résultats de l’antibiothérapie dans l’arthrite réactionnelle sont globalement décevants, et une antibiothérapie, même si elle est efficace, ne permettra pas de prévenir les réinfections chez des sujets à risques. Un vaccin anti-C. trachomatis a été élaboré en utilisant un anticorps anti-idiotype reconnaissant un antigène glycolipidique chlamydien. Ce vaccin a été testé sur un modèle murin d’arthrite réactionnelle. Quelle que soit la voie d’administration (orale, nasale ou sous-cutanée), ce vaccin réduit considérablement la dissémination articulaire de C. trachomatis après une infection vaginale (Whittum-Hudson, 645). Rôle de HLA B27 dans la physiopathologie des spondylarthropathies Rôle physiologique de HLA B27 HLA B27 est une molécule HLA de classe I. À ce titre, elle participe à la présentation d’antigènes provenant du cytoplasme des cellules présentatrices d’antigènes aux lymphocytes CD8+. Le mécanisme de cette présentation est complexe. La synthèse de la chaîne lourde a de B27 s’effectue dans le réticulum endoplasmique. La mise en forme (plicature de la chaîne a) est assurée par une molécule chaperonne, puis B27 est couplé à une molécule de ß2m. Le couple B27-ß2m est alors apte à recevoir l’antigène. Les antigènes intracytoplasmiques sont tout d’abord découpés en peptides au sein d’une structure appelée protéasome. Ces peptides sont ensuite transportés à l’intérieur du réticulum par un transporteur TAP. Les peptides reconnus spécifiquement par B27 peuvent alors être chargés dans la poche de B27 couplé à la ß2m. Le complexe antigène-B27-ß2m est exprimé à la surface de la cellule par exocytose : il peut alors être présenté à un lymphocyte T CD8+ spécifique (figure 1).
Figure 1. Rôle physiologique de la molécule HLA B27.
La physiopathologie des spondylarthropathies repose-t-elle sur un excès ou un défaut de présentation antigénique par B27 ? La molécule B27 peut-elle intervenir par un autre mécanisme que la présentation antigénique ? La molécule B27 est-elle impliquée dans la présentation d’un peptide arthritogène au système immunitaire ? Au cours des spondylarthropathies, B27 pourrait être la molécule présentatrice d’un peptide arthritogène, peptide éventuellement commun aux différentes bactéries impliquées dans le déclenchement des arthrites réactionnelles. Le génome de C. trachomatis ayant été entièrement séquencé il y a quelques années, Kuon et al. (646, 750) ont recherché avec des algorithmes informatiques des séquences peptidiques complémentaires de la poche de B27. Deux cents nonamères peptidiques ont été identifiés, puis ont été utilisés dans des tests de transformation lymphocytaire. Huit de ces nonamères ont induit une prolifération de lymphocytes CD8+ sanguins ou synoviaux de patients B27+ ayant présenté une arthrite réactionnelle, 9 ont fait proliférer des lymphocytes CD8 spléniques de souris transgéniques exprimant B27 ( 2 étant communs dans les deux tests). C. trachomatis possède donc des séquences peptidiques reconnues par B27, et le couple B27-peptide étant capable d’induire une prolifération lymphocytaire CD8+ spécifique. Il reste à démontrer que ces peptides sont également présents chez les autres bactéries responsables d’arthrites réactionnelles. Cependant, d’autres arguments vont à l’encontre de l’implication de B27 en tant que molécule présentatrice d’antigène. Il n’a pas été retrouvé d’expansion de clones lymphocytaires T CD8+ dans le modèle de rats transgéniques pour B27 (May, 1182). Alors que la différenciation lymphocytaire T CD8 se fait pour l’essentiel dans le thymus, la thymectomie précoce ne modifie pas le développement de l’arthropathie chez les rats transgéniques pour B27 (Rehman, 1973). La présence de B27 correspond-elle au contraire à un déficit de la réponse immunitaire ? Colbert et al. (1997) ont montré que, dans certaines conditions, la plicature de la chaîne lourde _ de la molécule B27 se fait de façon anormale dans le réticulum endoplasmique. Deux molécules de B27 peuvent alors former un dimère ; la liaison avec la ß2m devient impossible, de même que le chargement du peptide antigénique (figure 2). Les dimères de B27 non fonctionnels s’accumulent dans le réticulum, ce qui induit un rétrocontrôle négatif sur la synthèse de nouvelles chaînes lourdes a. Cette faculté de dimérisation semble spécifique de B27 : les auteurs ne l’ont pas retrouvée pour d’autres molécules HLA. L’aptitude de B27 à former des dimères non fonctionnels a-t-elle une implication dans la physiopathologie des spondylarthropathies ?
Figure 2. Dimérisation des chaînes lourdes a de la molécule B27.
Existe-t-il une auto-immunité anti-HLA B27 ? L’infection par C. trachomatis pourrait induire une auto-immunité vis-à-vis de la molécule HLA B27. Popov et al. (752) ont prélevé des cellules présentatrices d’antigène chez des rats transgéniques exprimant B27 mais ne faisant pas spontanément d’arthrite et ne développant pas naturellement d’immunité vis-à-vis de B27. Ils ont infecté ces cellules avec C. trachomatis avant de les réinjecter chez les rats. Ces animaux développent alors des lymphocytes T cytotoxiques, dont certains reconnaissent des épitopes chlamydiens et d’autres la molécule HLA B27, aboutissant à une auto-immunité dirigée contre cette molécule. Interactions B27-bactérie L’équipe de Granfors a transfecté des cellules monocytaires soit par le gène de HLA B27, soit par celui de HLA A2, puis a comparé la capacité de ces cellules à éliminer Salmonella après infection expérimentale des cultures cellulaires. Les monocytes exprimant A2 parviennent à éliminer l’essentiel des bactéries en 7 jours, tandis que le ratio bactéries/cellules ne se modifie pas significativement pour les monocytes exprimant B27. Ce défaut d’élimination des bactéries est associé à une augmentation de synthèse de TNFa et une diminution d’IL10 par les monocytes B27+ (Liu, 1923). Cette incapacité des monocytes B27+ à éliminer Salmonella a été retrouvée en comparant des monocytes de sujets B27+ à des monocytes de sujets B27-. En outre, l’expression de certains gènes de virulence de la bactérie varie selon que les monocytes infectés sont porteurs de la molécule B27 ou non : la présence de B27 sur les monocytes a pour conséquence une surexpression de SpiC (Salmonella pathogenic island C), dont la fonction est d’inhiber la fusion du phagosome avec le lysosome chargé des enzymes de digestion, et une sous-expression de SipB (Salmonella invasion protein B) qui induit l’apoptose de la cellule infectée (figure 3). Cette modulation de l’expression des gènes de virulence de Salmonella par B27 pourrait ainsi concourir à la persistance des bactéries dans les macrophages infectés au cours de l’arthrite réactionnelle chez les sujets génétiquement prédisposés, bien indépendamment de la fonction traditionnelle de B27 dans la présentation antigénique (Vesterlund, 1185).
3a
3b
Figure 3. Inhibition de la fusion du phagosome et du lysosome.
Spondylarthropathie et maladie intestinale Une iléite infraclinique serait très fréquente au cours de la spondylarthrite ankylosante (SA). Helgason et al. (1207) ont recherché une inflammation intestinale par mesure du taux de calprotectine fécale (enzyme sécrétée par les leucocytes) chez 85 parents au premier degré de sujets porteurs d’une SA, et des anomalies des sacro-iliaques par scanner spiralé chez 44 d’entre eux. Des taux élevés de calprotectine fécale ont été détectés chez 44 (52 %) des parents, sans corrélation avec l’existence de lombalgies, la présence de B27, ou avec le sexe. Neuf (20 %) des parents explorés par scanner présentaient une condensation des sacro-iliaques. Ainsi, une inflammation intestinale et une sacro-iliite a minima semblent fréquentes chez les parents au premier degré de sujets atteints de SA.
centre(s) d’intérêt
Rhumatologie