Dossier

Spondyloarthrites

Mis en ligne le 02/02/2018

Mis à jour le 04/02/2018

Auteurs : Thao Pham

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  • Le risque de thrombose veineuse est augmenté dans la spondyloarthrite.
  • Les inhibiteurs spécifiques de l'interleukine 23 (p19) sont efficaces dans le rhumatisme psoriasique.
  • Moins de 60 % des patients atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique qui rechutent après l'arrêt de l'anti-TNF atteignent à nouveau la rémission.

Physiopathologie

Lien entre ERAP1 et HLA-B27

Plusieurs hypothèses ont été évoquées concernant le rôle de HLA-B27 dans la physiopathologie de la spondyloarthrite (SpA). D'une part, les hypothèses liées aux facteurs environnementaux, telles que celles d'un peptide arthritogène et du mimétisme moléculaire, mettant en jeu l'immunité adaptative et innée, et, d'autre part, les hypothèses liées aux particularités biochimiques de la molécule HLA-B27 pouvant perturber la fonction normale de la cellule, comme les anomalies de repliement (misfolding) ou la formation d'homodimères de chaînes lourdes. La formation de ces homodimères, incapables de présenter l'antigène, provoquerait une accumulation des protéines chaperonines Immunoglobin Binding Proteins (BIP) et un stress du réticulum endoplasmique, inducteur du phénomène inflammatoire, dont la synthèse de l'IL-23.

ERAP1 est une aminopeptidase endoplasmique associée au réticulum, avec 2 fonctions connues : la première est de cliver les récepteurs de cytokines (IL-1, IL-6, TNF) de la surface cellulaire et la seconde est de tailler les peptides à la bonne longueur pour la présentation par les molécules HLA de classe I, en coupant la partie N-terminale des précurseurs dans le réticulum endoplasmique. Une association génétique entre ERAP1 et HLA-B27 a récemment été mise en évidence dans la SpA.

Pour mieux comprendre les liens entre ERAP1 et HLA-B27, les auteurs de ce travail ont généré des rats knock-out pour ERAP1 et ont ainsi comparé différentes cohortes de rats B27+, B7+ et wild type (WT) avec différents niveaux d'expression d'ERAP1 (+/+, +/-, -/-) [Tran T, 1910]. L'inhibition d'ERAP1 diminue le repliement de B27, augmente celui de B7 et diminue la formation d'homodimères de B27 et de la chaperonine BIP. On observe alors une réduction du stress du réticulum endoplasmique. Les rats B27+ knock-out pour ERAP développent moins souvent une arthrite ou une orchite, mais plus souvent une colite inflammatoire. La figure 1 résume les effets de l'inhibition d'ERAP1 sur HLA-B27.

Lymphocytes T résidents dans les enthèses des sujets sains

De récentes études animales ont suggéré que des cellules T γδ étaient présentes dans les enthèses, responsables d'une surproduction d'IL-23 et du développement de phénotypes de SpA chez la souris. L'objectif du travail de l'équipe de Leeds était de caractériser pour la première fois, chez l'homme, les lymphocytes T γδ dans les enthèses humaines et dans l'os adjacent à l'enthèse (Cuthbert R, 661). Des cellules mononucléées ont été isolées à partir de tissu enthésique humain et d'os périenthésique prélevé chez des patients qui devaient être opérés du rachis pour des raisons orthopédiques. La cytométrie de flux a permis de mettre en évidence une population particulière de lymphocytes T qui n'expriment ni CD4 ni CD8. Au sein des lymphocytes T, ces cellules étaient proportionnellement 6 fois plus fréquentes dans les enthèses que dans le sang périphérique (p = 0,024) et 3 fois plus nombreuses dans l'os périenthésitique. Cette proportion différente entre les tissus et le sang périphérique suggère qu'il s'agit d'une population de cellules résidentes. Ces lymphocytes exprimaient en particulier les récepteurs IL-23R, RORγT (RORC) et CCR6. CCR6 est un marqueur fonctionnel de la production ­d'IL-17. Il s'agit de la première description de cellules résidentes dans les enthèses, de phénotype LT γδ, chez l'homme.

Approche inter-omique de la relation entre microbiote digestif et réponse immune dans un modèle animal de spondyloarthrite

Pour mieux comprendre la relation entre le microbiote digestif et la réponse immune, les auteurs de ce travail ont utilisé une approche inter-omique (Gill T, 1913).

Ils ont étudié l'atteinte digestive de 3 espèces de rats transgéniques B27 (modèles animaux de SpA) : Dark Agouti (DA), Lewis et Fischer, par 4 approches différentes : histologique, transcriptomique, microbiomique et métabolomique. Les 193 animaux étudiés ont été sacrifiés à des temps différents : 2 mois, 3-4 mois, 6-8 mois.

Tout d'abord, en histologie, on observe une pénétrance et une sévérité variables de l'inflammation induite par HLA-B27. Les rats DA ne montraient pas d'inflammation digestive, quel que soit le temps du sacrifice, alors que les 2 autres espèces montraient une inflammation du cæcum et du côlon à partir du deuxième mois.

Les auteurs ont ensuite utilisé l'approche transcriptomique à la recherche de signatures inflammatoires associées à HLA-B27. Chez les rats Lewis et Fischer, on retrouvait une up-régulation des voies de l'inflammation et une down-régulation des voies du métabolisme très similaires dans les 2 espèces animales.

Contrairement à ce qu'ils attendaient suite aux résultats de l'approche transcriptomique, l'étude du microbiote digestif des rats Lewis et Fischer montrait des flores digestives très différentes. Mais cette dysbiose (microbes différents) était associée à des transcrits inflammatoires communs et à des voies métaboliques microbiennes communes chez les 2 espèces de rats Lewis et Fischer, avec par exemple une augmentation de la biosynthèse des lipopolysaccharides et du chimiotactisme bactérien ou une diminution du métabolisme du butanoate.

Cette approche inter-omique montre que des microbiotes différents peuvent induire la même inflammation digestive chez le rat HLA-B27+.

Épidémiologie, clinique, imagerie des spondyloarthrites

Augmentation du risque de thrombose veineuse dans les spondyloarthrites

Il existe peu de données sur le risque de thrombose veineuse dans la spondylarthrite ankylosante (SA) et les SpA. Deux études ont été présentées à ce sujet pendant le congrès.

La première étude a évalué la prévalence des thromboses veineuses dans les SpA à partir d'une base de données des hospitalisations aux États-Unis entre 2006 et 2011 (Poudel D, 879). Cette base, National Inpatient Sample, concerne plus de 95 % de la population américaine. Les auteurs ont pu évaluer la prévalence des thromboses veineuses (thrombose veineuse aiguë ou embolie pulmonaire) chez les patients atteints de SpA et la comparer à celle observée chez les arthrosiques et les patients atteints d'un cancer. Ainsi, la prévalence des thromboses veineuses était de 1,50 % chez les patients SpA versus 1,09 % chez les contrôles. Après ajustement aux facteurs de risque, on observe que le risque de thrombose veineuse dans les SpA est proche de celui observé chez les patients cancéreux : OR = 1,25 (IC95 1,13-1,39 ; p < 0,001), 0,78 (IC95 0,76-0,80 ; p < 0,001) et 1,39 (IC95 1,37-1,41 ; p < 0,001) chez les patients avec SpA, arthrose et cancer, respectivement.

La seconde étude a évalué le risque de thrombose incidente chez les patients nouvellement diagnostiqués comme ayant une SA, en utilisant 2 bases de données des 4,7 millions d'habitants de la Colombie-Britannique, l'une recensant les données concernant les consultations, les examens complémentaires et les hospitalisations (Medical Service Plan) et l'autre recensant toutes les prescriptions médicamenteuses (PharmaNet) [Chan J, 883].

Tous les patients présentant l'association d'un code SA confirmé à 2 reprises, d'un code “embolie pulmonaire” ou “thrombose veineuse profonde” et d'une prescription d'anticoagulants autour de la date de la thrombose ont été inclus dans l'analyse et appariés à 10 contrôles sur l'âge, le sexe et la durée d'expo­sition. Les facteurs habituellement associés aux thromboses veineuses ont été colligés : alcoolisme, hypertension, sepsis, varices, maladie inflammatoire intestinale, trauma, fracture, consommation de soins, traitements dont corticoïdes, traitement hormonal substitutif, contraception orale, coxibs et index de comorbidité de Charlson.

Les principales caractéristiques des 7 190 patients atteints de SA inclus étaient les suivantes : femmes : 48,7 %, âge : 46 ans, hospitalisation : 21 %, obésité : 0,4 %, HTA : 15 %, index de comorbidité : 0,49. L'incidence brute des événements thrombotiques était de 1,56/1 000 patients-année (n = 69) versus 0,78/1 000 (336 événements) chez les 71 638 contrôles. Après ajustement sur les différents facteurs de risque connus, le risque relatif était significativement augmenté, avec un HR de 1,53 (IC95 : 1,16-2,01). Ce risque était significatif pour les thromboses ­veineuses ­profondes (n = 47, HR = 1,62 ; IC95 : ­1,16-2,26) et ne l'était pas pour les embolies pulmonaires (n = 35, HR = 1,36 ; IC95 : 0,92-1,99). Il n'était pas modifié par la durée d'évolution de la maladie.

Au total, ces travaux montrent une augmentation de l'incidence et de la prévalence des thromboses veineuses dans les SpA, même si ces événements restent peu fréquents.

Spécificité des lésions inflammatoires observées sur l'IRM des sacro-iliaques

L'utilisation de l'IRM des sacro-iliaques est devenue pratique courante et facilite le diagnostic de la SpA. Cependant, sa spécificité n'est pas encore bien connue. L'équipe de R. Landewé a présenté un travail original à ce propos (De Winter J, 1831). Trois lecteurs, en insu des résultats des uns et des autres, ont lu les IRM des sacro-iliaques (T1 et STIR) faites dans 5 populations différentes : 47 volontaires sains sans rachialgie, 47 patients atteints de SpA axiale de la cohorte SPACE (qui ont déjà eu une fois une IRM des sacro-iliaques positive dans leurs antécédents), 47 lombalgiques chroniques sans SpA (patients de la cohorte SPACE dont on a confirmé l'absence de SpA), 7 femmes en post-partum avec lombalgie et 24 coureurs réguliers (> 4 heures par semaine). Pour chacune des IRM, les lecteurs devaient dire si les patients avaient une IRM positive selon les critères ASAS/OMERACT et calculer le score IRM SPARCC. Les groupes étaient comparables en termes d'âge (la trentaine) et de sex-ratio (45 % d'hommes, sauf dans le groupe post-partum). Les lombalgiques SpA et non SpA avaient une durée d'évolution des symptômes de l'ordre d'une année.

Comme on peut le voir sur la figure 2, le pourcentage de patients avec sacro-iliite selon les critères ASAS/OMERACT était de 23,4 %, 91,5 %, 5,4 %, 12,5 % et 57,1 % chez les sujets sains, SpA axiales, lombalgiques chroniques, coureurs et femmes en post-partum, respectivement. Ces résultats confirment que la définition de l'IRM positive n'est pas spécifique de la SpA. En revanche, le score SPARCC différait entre les groupes, avec un niveau plus élevé dans le groupe SpA. Les auteurs ont particulièrement insisté sur la présence des lésions profondes, de plus de 1 centimètre, qui ne sont observées que dans les SpA, et sur la situation très particulière du post-partum (figure 2). Pour augmenter notre certitude diagnostique, il faut donc augmenter notre niveau d'exigence quant aux lésions inflammatoires prises en compte sur l'IRM des sacro-iliaques.

Thérapeutique

Arrêt des anti-TNF dans les spondyloarthrites axiales non radiographiques en rémission

Les anti-TNF ont déjà largement démontré leur efficacité dans les SpA axiales non radiographiques. En revanche, on connaît moins bien les effets de l'arrêt de ces traitements chez des patients ayant atteint la rémission. Une étude qui pourrait répondre à cette question pratique a été présentée en ­plénière. ABILITY-3 est une étude menée en 2 phases (Landewé R, 1787). La première phase incluait des patients atteints de SpA axiale selon les critères ASAS, mais ne répondant pas aux critères de New York modifiés (c'est-à-dire sans sacro-iliite radiographique). Les autres critères d'inclusion étaient les suivants : présence de signes d'inflammation en IRM au niveau des sacro-iliaques ou du rachis, CRP élevée ou maladie active [ASDAS ≥ 2,1, BASDAI ≥ 4, douleur rachis ≥ 4], et réponse inadéquate à au moins 2 anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) [figure 3]. Les 673 patients inclus ont été traités en ouvert par adalimumab 40 mg tous les 14 jours pendant 28 semaines.

Seuls les patients en rémission à S28 (rémission définie par un ASDAS < 1,3 [maladie inactive]) étaient inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans cette phase, les patients étaient randomisés, en double insu, en 2 groupes : placebo (arrêt du traitement) ou adalimumab (poursuite du traitement). L'objectif de l'étude ABILITY-3 était d'évaluer cette deuxième phase et d'étudier l'effet et la tolérance de l'arrêt des anti-TNF dans des SpA axiales non radiographiques en rémission. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était le pourcentage de patients sans poussée de la maladie (ASDAS ≥ 2,1 à 2 visites d'étude consécutives) pendant la phase 2.

Les principales caractéristiques des 305 patients inclus dans la phase en double insu étaient les suivantes : femmes : 38 %, âge moyen : 35 ans, HLA-B27 : 87 %, durée de la maladie : 6,5 ans, ASDAS : 0,7, BASDAI : 0,8, CRP : 1,5 mg/l, HAQ : 1,2. Après 40 semaines de suivi (S68), 30 % des patients sous adalimumab avaient eu une poussée inflammatoire, versus 53 % dans le groupe placebo (p < 0,001). La différence entre les 2 groupes était significative à partir du cinquième mois de la phase 2. Enfin, seuls 56,9 % des patients qui avaient arrêté l'adalimumab atteignent de nouveau la rémission après la reprise de l'anti-TNF. Ces ­résultats mettent en avant l'importance de connaître les ­facteurs qui nous permettraient d'identifier les patients chez lesquels il est possible de décroître ou d'arrêter le biomédicament sans risque de nouvelles poussées.

L'effet structural des anti-TNF ­n'est-il lié qu'à un effet sur l'activité de la maladie ?

Certains résultats préliminaires issus des essais thérapeutiques évaluant l'efficacité des anti-TNF dans le rhumatisme psoriasique ont suggéré une déconnexion entre l'effet structural et l'effet clinique. Pour en savoir plus, Landewé et al. ont utilisé les données de l'essai contrôlé randomisé ADEPT, qui évaluait l'efficacité de l'adalimumab versus placebo à 12 et 24 semaines (Landewé R, 2970). Les patients inclus avaient un rhumatisme psoriasique actif (nombre d'articulations gonflées [NAG] et d'articulations douloureuses [NAD] ≥ 3), étaient en échec aux AINS et naïfs de biomédicament. Une stratification en fonction de la co-médication avec le méthotrexate (MTX) était appliquée. L'efficacité clinique était évaluée avec des scores composites, dont le DAS28 et le DAPSA, et l'efficacité radiographique, par la variation du score de Sharp modifié par van der Heijde (ΔmTSS) entre S0 et S24.

L'interaction entre le traitement et les scores ­d'activité de la maladie sur le ΔmTSS a été évaluée par un modèle ANCOVA en ajustant sur le score mTSS à l'inclusion. Pour rechercher un potentiel effet spécifique du traitement sur la progression structurale indépendamment de l'activité de la maladie, les auteurs ont stratifié cette dernière en fonction du temps en 4 catégories (rémission, faible, moyenne, haute), et évalué l'effet sur la progression structurale de cette activité de la maladie moyennée sur le temps (time average) en fonction du traitement pris (placebo ou adalimumab).

Quand on stratifie la variation du score radiographique en fonction de l'activité de la maladie pendant la durée de l'étude, on observe que, à même niveau d'activité, la progression radiographique est plus limitée chez les patients traités par anti-TNF que chez ceux recevant le placebo (p = 0,002) [figure 4]. Ce résultat se confirme, même quand on différencie la progression structurale en fonction de la prise concomitante ou pas de MTX (figure 4). Ces résultats suggèrent que l'anti-TNF limiterait la progression structurale de façon plus importante que celle attendue par le simple contrôle de l'activité de la maladie.

Le guselkumab dans le rhumatisme psoriasique

Le guselkumab est un anticorps monoclonal inhibant la sous-unité p19 de l'interleukine (IL) 23. Il s'agit donc d'un inhibiteur spécifique de l'IL-23, contrairement à l'ustékinumab, qui inhibe la sous-unité p40, commune à l'IL-12 et à l'IL-23.

Les résultats de l'extension d'un essai de phase II randomisé, en double insu, contrôlé ont été rapportés (Deodhar A, 2878). Les patients étaient randomisés en 2 groupes : guselkumab 100 mg sous-cutané à S0, S4 puis toutes les 8 semaines, et placebo pendant 24 semaines. En cas de réponse insuffisante à S16, une inclusion dans un bras ustékinumab était ­possible.

Les principaux critères d'inclusion étaient les suivants : rhumatisme psoriasique répondant aux critères CASPAR, actif (NAD ≥ 3, NAG ≥ 3, CRP ≥ 3 mg/l, psoriasis ≥ 3 % BSA) avec une réponse insuffisante aux traitements synthétiques conventionnels (csDMARD), aux AINS et/ou à la corticothérapie orale. Ils devaient aussi avoir au moins une des atteintes suivantes : atteinte des interphalangiennes distales, atteinte polyarticulaire, arthrite mutilante, oligoarthrite asymétrique, spondylite avec arthrite périphérique. Les patients ayant déjà été traités par anti-TNF pouvaient être inclus, dans une limite de 20 % de l'échantillon total. Les caractéristiques des 149 rhumatismes psoriasiques inclus étaient les suivantes : femmes : 49 %, âge moyen : 46,3 ans, poids moyen : 85 kg, NAD : 17, NAG : 9, CRP : 9,1 mg/l, PASI : 11,3, MTX : 44,3 %, déjà exposé aux anti-TNF : 8,7 %. Les résultats de l'essai contrôlé ont été présentés l'année dernière. Le pourcentage de patients répondeurs ACR 20 à S24 était de 58,0 % et 18,4 % dans les groupes guselkumab et placebo, respectivement (p = 0,001). Ce taux de réponse s'est maintenu pendant la période d'extension en ouvert.

Les patients avec une réponse insuffisante dans les 2 bras de traitement étaient traités par ustékinumab. L'inhibition de l'IL-12 complémentaire par ustékinumab permet de rattraper certains patients (figure 5). Les données de tolérance à 1 an sont rassurantes, avec en particulier un taux très faible d'infections sévères (0,8 %).

Le risankizumab dans le rhumatisme psoriasique

Le risankizumab est un anticorps IgG1 monoclonal inhibant aussi spécifiquement la sous-unité p19 de l'IL-23.

Les premiers résultats d'un essai de phase IIa randomisé, en double insu, contrôlé, de 16 semaines ont été présentés (Mease P, 2L). Les patients étaient randomisés en 5 groupes : risankizumab (RZB) 150 mg sous-cutané toutes les 4 semaines, RZB 150 mg à S0, S4 et S16, RZB 150 mg à S0 et S12, RZB 75 mg à S0 seulement et placebo.

Les principaux critères d'inclusion étaient les suivants : rhumatisme psoriasique répondant aux ­critères CASPAR, actif (NAD ≥ 5, NAG ≥ 5, au moins 1 lésion de psoriasis ou un antécédent documenté), avec une réponse insuffisante aux AINS, aux csDMARD et/ou aux anti-TNF. Les patients ne pouvaient pas avoir été déjà exposés à un anti-IL-12/23, IL-23, IL-17 ou à plus de 2 anti-TNF. Une stratification en fonction de l'exposition antérieure aux anti-TNF et à la comédication par MTX a été appliquée.

Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse ACR 20 à S16 (analyse en intention de traiter).

Les caractéristiques des 185 rhumatismes psoriasiques inclus étaient les suivantes : femmes : 43 %, âge : 51 ans, durée de la maladie : 7 ans, IMC : 29, déjà exposés aux anti-TNF : 23 %, MTX : 55 %, DAS28 : 4,7, CRP : 9,8, NAG : 12/66, NAD : 19/68.

La figure 6 résume les pourcentages de patients répondeurs ACR 20 à S16 dans les différents groupes : tous les groupes RZB, même celui où les patients ont reçu une seule injection de RZB 75 mg, ont une réponse significativement supérieure à celle du groupe placebo. Il n'y avait pas de différence de réponse en fonction de l'exposition antérieure aux anti-TNF. La réponse cutanée est aussi intéressante. En termes de tolérance, aucune infection sévère ou aucun cancer n'ont été rapportés, sauf dans le groupe RZB 75 mg (une pyélonéphrite, une septicémie et un cancer ovarien).

L'inhibition spécifique de l'IL-23 s'annonce comme une piste prometteuse pour la prise en charge des rhumatismes psoriasiques, avec un profil de tolérance intéressant.■


FIGURES

Liens d'interêts

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie, Biogen, BMS, Janssen, Lilly, Medac, MSD, Nordic, Novartis, Pfizer, Roche Chugai, Sandoz, Sanofi, UCB.

auteur
Pr Thao PHAM
Pr Thao PHAM

Médecin
Rhumatologie
Hôpital Sainte-Marguerite, CHU, Marseille
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Rhumatologie
thématique(s)
Spondyloarthrite
Mots-clés