Stiff-man syndrome ou syndrome de l’homme raide

Points forts Le stiff-man syndrome (SMS) ou syndrome de l’homme raide est une atteinte rare, caractérisée par une raideur progressive des muscles du tronc (avec déformation fixée du rachis) et de la racine des membres, sur laquelle se greffent des spasmes douloureux. L’incidence est la même chez l’homme et chez la femme, d’où le terme plus approprié de “syndrome de la personne raide” (stiff-person syndrome). On trouve fréquemment une association avec des maladies auto-immunes, telles que le diabète insulinodépendant (dans 30 % des cas ), et avec la présence d’anticorps anti-GAD. Le SMS peut s’intégrer parfois dans un cadre paranéoplasique. L’EMG met en évidence une activité musculaire continue, et cela malgré la volonté de relâchement du patient. Parmi les différentes drogues utilisées, les benzodiazépines, et tout particulièrement le diazépam, sont efficaces sur la raideur.

Le stiff-man syndrome (SMS) ou syndrome de l’homme raide est le terme choisi par Moersch et Woltman (1) en 1956 pour décrire un groupe de 14 patients présentant une raideur progressive des muscles du tronc et de la racine des membres, sur laquelle se greffent des spasmes douloureux. L’incidence est la même chez l’homme et la femme, d’où le terme plus approprié de syndrome de la personne raide (stiff-person syndrome). Ce syndrome repose sur des critères positifs et négatifs précis, sur le plan clinique, électromyographique et anatomopathologique (2). La rigidité axiale et de la racine des membres est due à un état de contracture musculaire douloureuse qui peut être renforcée par l’anxiété, l’émotion, les mouvements, ainsi que par des stimulus externes. Il n’y a pas de fasciculations ou de myokymies. L’EMG met en évidence une activité musculaire continue, et ceci malgré la volonté de relâchement du patient. Cette activité disparaît par contre pendant le sommeil et sous anesthésie générale ou locale (bloc nerveux périphérique). Parmi les différentes drogues utilisées, le diazépam est particulièrement efficace sur la raideur. Depuis quelques années, certains mécanismes immunologiques ont été impliqués dans la physiopathologie de ce syndrome. HISTORIQUE En 1956, Moersch et Woltman (1) en rapportent les premières observations. En 1963, Howard (3) attribue à l’origine de ce syndrome un défaut d’inhibition du motoneurone par les cellules de Renshaw. La prescription de diazépam, basée sur des études de blocage de l’activité réflexe médullaire chez le chat, permet de diminuer la raideur et les spasmes. En 1966, Gordon (2), sur une série personnelle de 45 cas, élabore des critères diagnostiques, cliniques et électromyographiques. Ces critères, révisés en 1989 par Lorish (4), sont au nombre de sept :

• prodromes de raideur dans les muscles axiaux,
• progression lente de la raideur rachidienne et de la racine des membres, rendant difficiles les mouvements volontaires et la déambulation,
• déformation fixée du rachis,
• épisodes surajoutés de spasmes favorisés par des mouvements soudains, des stimulus externes tels que des bruits, des émotions,
• examen neurologique sensitif et moteur normal,
• intelligence normale,
• typique activité électromyographique continue, abolie par la prise de diazépam.

Des observations plus récentes élargissent le cadre du SMS à des formes plutôt distales pouvant atteindre en particulier un membre de façon isolée, d’où le terme de stiff-leg syndrome ou stiff-limb syndrome (5). PHYSIOPATHOLOGIE La norépinéphrine (catécholamines) et le gamma-aminobutyric acid (GABA) contrôlent l’activité des motoneurones. Le GABA est un des principaux neurotransmetteurs du cerveau exerçant une activité inhibitrice. La glutamic acid decarboxylase (GAD) est nécessaire à la synthèse de GABA. L’existence d’autoanticorps anti-GAD diminue le taux de GABA et, ainsi, l’excès de norépinéphrine à la jonction synaptique provoque cette contraction continue des muscles axiaux et des membres (figures 1 et 2).

Figure 1. Le GABA, au même titre que la glycine, constitue un des neurotransmetteurs de la cellule de Renshaw. Cet interneurone de Renshaw est situé dans la corne antérieure de la moelle spinale. Elle reçoit une excitation directe du motoneurone a grâce à une branche collatérale de l’axone. La cellule de Renshaw exerce en retour une inhibition puissante sur de nombreux motoneurones a dont celui qui l’a excitée, les rendant alors temporairement inexcitables. Les anticorps anti-GAD, bloquant la synthèse de GABA, rendent déficiente cette boucle d’inhibition récurrente.

Figure 2. Le GABA (acide gamma-aminobutyrique) constitue, en tant que neurotransmetteur, un des principaux acides aminés inhibiteurs. Il est synthétisé dans la terminaison présynaptique à partir du glutamate. Libéré dans la fente synaptique, le GABA peut se fixer, selon les cas, sur un récepteur post-synaptique de type GABAA, situé directement sur un canal ionique au chlore, ou sur un récepteur de type GABAB, couplé au canal ionique par l’intermédiaire d’une protéine G. L’inactivation du GABA a lieu essentiellement par recapture.

Dans plus de 60 % des cas de SMS, ces anticorps sont présents dans le sang ou le liquide céphalorachidien (LCR). On note une association fréquente du SMS à des maladies auto-immunes telles que le diabète insulinodépendant (dans 30 % des cas), les dysthyroïdies, le vitiligo, l’anémie de Biermer. Parfois, le SMS s’intègre dans le cadre d’un syndrome paranéoplasique. Rarement il s’agit d’une atteinte héréditaire à transmission dominante, touchant alors les enfants (stiff-baby syndrome). CLINIQUE Cette pathologie reste rare et de diagnostic parfois incertain ; sa prévalence exacte est difficile à estimer. À titre de preuve, Barker et al. (6), à Londres, lors d’une étude rétrospective allant de 1986 à 1995, ne retrouvent que 23 cas de SMS, alors qu’il s’agit d’une équipe réputée dans la prise en charge des mouvements anormaux. L’incidence est la même chez l’homme et chez la femme, contrairement aux premières descriptions. Les symptômes débutent généralement entre 30 et 60 ans. Il a été décrit exceptionnellement des cas touchant des enfants (7, 8). Lorish (4), en 1989 à la Mayo Clinic, proposait les critères diagnostiques que nous avons cités précédemment. Les signes cliniques classiquement retrouvés sont les suivants :

• Une contracture progressive, insidieuse, symétrique et fluctuante des muscles striés touchant le tronc (muscles paravertébraux, abdominaux et cervicaux) et la racine des membres. Cet état de contracture est aboli pendant le sommeil et épargne généralement la face et les muscles distaux.
• Ce phénomène est à l’origine d’une raideur rachidienne avec hyperlordose lombaire, responsable d’une invalidité de plus en plus importante avec limitation de déplacement et de mobilité articulaire. Cette ankylose touche principalement les membres inférieurs. Elle peut éventuellement, par le biais de troubles de la marche, occasionner des chutes et des épisodes fracturaires (9).
• À cet état de contracture, se surajoutent des spasmes musculaires, favorisés par les mouvements brusques, le bruit ou par des stimulus émotionnels. Ils prédominent au niveau du tronc et de la racine des membres. Ils sont douloureux et peuvent même, à eux seuls, occasionner des épisodes de fracture des membres.
• Lors de ces épisodes spastiques, peuvent survenir des troubles dysautonomiques tels que des poussées d’hypertension artérielle, des accès de tachycardie et de tachypnée, ainsi que des épisodes d’hyperthermie et de sueurs.
• D’autres éléments cliniques sont parfois associés, mais restent atypiques. Il s’agit quelquefois de signes pyramidaux, d’une atteinte cérébelleuse, voire d’une atteinte du tronc cérébral, de myoclonies, de troubles du sommeil, de signes psychiatriques.
• Dans 5 à 10 % des cas, on note la survenue de crises d’épilepsie. Le lien entre ces deux pathologies n’est pas bien clair, soulevant l’hypothèse éventuelle d’une participation des auto-anticorps anti-GAD.

BIOLOGIE Les autoanticorps anti-GAD sont à rechercher systématiquement La GAD est retrouvée dans le système nerveux central et le pancréas (cellules bêta des îlots de Langerhans) et, à un moindre degré, dans quelques autres organes tels que le rein, le foie et les glandes surrénales. Il existe deux isoformes de 59 et 65 kilodaltons (kD) codés par deux gènes différents avec deux fonctions différentes. Les autoanticorps anti-GAD réagissent contre la protéine de 65 kD, expliquant l’association fréquente du SMS avec le diabète insulinodépendant (DID) (25 à 30 % des cas) (10). Le diabète peut précéder le diagnostic de SMS, coïncider avec lui ou se révéler plus tardivement. Dans ce contexte de maladie auto-immune, même si les auto-anticorps anti-GAD sont absents, il est possible de mettre en évidence la production d’autres autoanticorps, soit non spécifiques d’organes, soit dirigés, par exemple, contre la thyroïde (thyroglobuline). D’autres autoanticorps ont été plus récemment mis en évidence Ce sont des anticorps réagissant contre des antigènes non GAD de 125 à 130 kD, alors que les autoanticorps anti-GAD sont négatifs. Il s’agit en particulier d’anticorps dirigés contre une protéine de 128 kD qui est l’amphiphysine (protéine membranaire localisée au niveau des extrémités nerveuses). Ce type d’anticorps serait fréquent dans les syndromes paranéoplasiques, et a été mis en évidence dans des SMS entrant dans un cadre paranéoplasique (rare : 5 % des cas) (11). Une amélioration des symptômes neurologiques a notamment été signalée après traitement de la néoplasie, faisant suggérer une cause réactionnelle à ces éléments neurologiques. L’absence d’autoanticorps sans association clinique spécifique Le dernier cadre, que l’on pourrait qualifier en quelque sorte d’idiopathique, correspond à l’absence d’autoanticorps, en particulier anti-GAD, sans association clinique spécifique. Cela représente tout de même, selon les auteurs, 30 à 40 % des cas de SMS (12). Dans ce cadre-là sont retrouvées plus volontiers les formes distales de SMS (6, 13). Le reste du bilan biologique peut mettre en évidence

• des enzymes musculaires augmentées (créatine phospho-kinases),
• un profil oligoclonal sur l’électrophorèse des protéines du liquide céphalorachidien (LCR), bien que cette analyse du LCR soit le plus souvent normale.

ELECTROMYOGRAPHIE (EMG) L’EMG tient une place importante dans le diagnostic. On retrouve en effet une activité musculaire continue, augmentée par les mouvements, par la stimulation cutanée et électrique (figure 3). Meinck, en 1995 (14), a proposé un protocole d’exploration du SMS par stimulation du nerf médian à haute fréquence (20 Hz), avec un recueil par électrodes de surface au niveau des muscles paravertébraux et, éventuellement, sur d’autres sites, tels que le biceps brachial, les vastes interne et externe, l’opposant du pouce et le jambier antérieur. Au repos, on recherche une activité continue d’unité motrice, puis, par stimulation du nerf médian, une réaction synchrone dans tous les muscles. Cette activité continue diminue ou disparaît avec le sommeil, la perfusion intraveineuse de diazépam, et les anesthésies ocales ou générales.

Figure 3. Enregistrement simultané de quatre muscles, avec recueil par électrode de surface sur les muscles suivants : 1. opposant du pouce, 2. muscles paravertébraux de la région lombaire, 3. quadriceps (vaste interne), 4. biceps brachial. On observe au niveau des muscles paravertébraux une activité électromyographique continue. On enregistre en regard de la première flèche (a) une bouffée d’activation musculaire spontanée, maximale sur les muscles paravertébraux. La deuxième flèche (b) correspond à la stimulation électrique du nerf médian, provoquant une réponse dans l’opposant du pouce. Cette stimulation entraîne une réactivité anormale dans l’ensemble des autres muscles étudiés.

HISTOLOGIE Les biopsies musculaires ne retrouvent pas d’anomalies, confirmant l’origine neurologique de ce syndrome. RADIOLOGIE Les différentes études morphologiques, scanner et IRM, restent normales. GENETIQUE Certains allèles de susceptibilité ont été mis en évidence. Il s’agit principalement de l’allèle DQ B1 0201, connu pour sa susceptibilité dans le diabète insulinodépendant (DID) et certaines autres maladies auto-immunes. D’autres allèles plus rares, tel le DQ B1 0602, pourraient éventuellement intervenir (15). DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL La spondylarthrite ankylosante Lors d’une poussée inflammatoire ou lors d’une atteinte évoluée, telle que la colonne bambou, l’histoire de la maladie permet généralement d’établir le diagnostic. La recherche d’un syndrome inflammatoire biologique et la réalisation de clichés radiologiques de sacro-iliaques sont souvent d’une aide précieuse. La fibromyalgie L’histoire de la maladie (syndrome douloureux évoluant depuis plus de trois mois), l’examen clinique (au moins 11 points douloureux sur les 18 décrits) et la normalité du bilan biologique (enzymes musculaires normales, absence de syndrome inflammatoire, autoanticorps négatifs, bilan thyroïdien normal, etc.) permettent généralement de faire le diagnostic. Dans certains cas, une EMG est demandée : elle est bien sûr strictement normale. Le tétanos Il s’agit d’une pathologie aiguë, contrairement au SMS. L’atteinte faciale permet généralement de différencier aussi ces pathologies. La dystonie généralisée On retrouve généralement la notion d’atteinte familiale, touchant alors des sujets plus jeunes. Il existe également une atteinte des membres permettant de faire la différence avec le SMS. Le syndrome d’Isaacs (ou syndrome d’activité musculaire continue) Son origine correspond à la libération anormale d’acétylcholine à la partie distale de l’axone moteur. Cette pathologie, sporadique ou familiale, peut toucher à la fois l’enfant et l’adulte. Son association est possible avec un cancer, une myasthénie, un thymome, ou une neuropathie périphérique. Sur le plan clinique, on note des douleurs et des crampes musculaires calmées au repos, avec une raideur des membres (atteinte proximale et distale) et de la face (nerfs crâniens). La rigidité est permanente avec des paroxysmes. Elle peut persister pendant le sommeil. Il existe des fasciculations, des mouvements anormaux, dans certains cas une hypersudation, et les réflexes ostéotendineux sont abolis. L’EMG met en évidence une activité continue d’unités motrices avec des multiplets persistant pendant le sommeil, l’anesthésie générale et lors de la prise de Valium®. Il existe dans le LCR une augmentation des gammaglobulines en rapport avec une synthèse locale d’IgG. Sur le plan thérapeutique, la carbamazépine et la phénytoïne sont souvent très efficaces. Les bolus de corticoïdes permettent également d’obtenir des rémissions cliniques, alors que l’on note dans certains cas des rémissions spontanées. Les raideurs d’origine myogène Le syndrome de la colonne vertébrale rigide (rigid spine syndrome) (16, 17) Il s’agit d’une pathologie rare, dont l’évolution est générale ment assez bénigne. Elle touche le sujet jeune de 10 à 20 ans, plus souvent de sexe masculin. Sur le plan clinique, il existe une rigidité rachidienne touchant surtout le rachis cervical, par rétraction des muscles extenseurs de la nuque, par des rétractions musculotendineuses intéressant surtout les coudes (avant-bras demi-fléchis) et les chevilles (pieds équins), par une amyotrophie mal systématisée et un déficit moteur proximal modéré. Le pronostic vital peut être mis en jeu par la survenue de manifestations cardiaques, nécessitant un bilan cardiaque systématique. Il s’agit principalement de troubles du rythme et de la conduction, et de cardiomyopathie hypertrophique. Les enzymes musculaires sont modérément élevées (2 à 4 fois la normale). L’EMG de détection retrouve un aspect myogène. La biopsie musculaire met en évidence des anomalies variées, classiquement une fibrose péri- et endomysiale caractéristique, parfois des myosites à inclusion. La “maladie des muscles qui ondulent” ou rippling muscle disease Il s’agit d’une maladie sporadique ou héréditaire, transmise alors selon un mode autosomique dominant avec une anomalie génétique localisée sur l’extrémité distale du bras long du chromosome 1. L’atteinte initiale siège probablement au niveau de la fibre musculaire. Le diagnostic est clinique, avec l’association d’une raideur musculaire, de myalgies et de crampes à l’effort, de vagues d’ondulation des muscles induites par leur pression et leur étirement, et d’une hypertrophie musculaire, en particulier des mollets. Les créatines phosphokinases (CPK) sont augmentées, mais il n’en existe aucune traduction électromyographique. Sur le plan thérapeutique, l’utilisation d’agents pharmacologiques stabilisant l’excitabilité de la membrane musculaire (carbamazépine, diphénylhydantoïne), régulant la libération de calcium sarcoplasmique (dantrolène), ou myorelaxants (benzodiazépines) a été proposée, mais son efficacité, très irrégulière, n’est généralement que transitoire. Le syndrome de Schwartz-Jampel Il s’agit d’une pathologie héréditaire très rare, avec, sur le plan clinique, des contractures musculaires et des crampes, pouvant dans certains cas aboutir à des déformations du squelette. L’encéphalomyélite progressive avec rigidité Il s’agit d’une vascularite touchant la partie basse du tronc. Le tableau clinique est proche du SMS, mais il est tout de même trouvé d’autres signes cliniques : des dysesthésies, un opisthotonos, une atteinte des nerfs crâniens avec dysarthrie et dysphagie. Le décès survient généralement en 2 à 3 ans. L’IRM met en évidence des anomalies de signal du tronc avec un aspect d’atrophie. L’analyse du LCR est anormale avec pléiocytose, hyperprotéinorachie avec, sur l’électrophorèse, une distribution oligoclonale. Le traitement reste peu efficace (benzodiazépine, baclofène, corticoïdes). TRAITEMENT Médicaments actifs Les benzodiazépines sont très efficaces dans le SMS. Le diazépam est utilisé généralement par voie veineuse ou par voie orale à la posologie de 10 à 100 mg par jour, cette posologie étant bien sûr à adapter en fonction de l’efficacité et des effets secondaires. Le baclofène et l’acide valproïque donnent un bénéfice beaucoup moins évident. Traitements de fond Le traitement par corticoïdes est régulièrement cité ; il nécessite des posologies allant de 30 à 60 mg par jour d’équivalent prednisone. Mais l’association fréquente du SMS à un DID constitue alors un facteur limitatif. Quelques cas ont déjà été rapportés d’utilisation des immunosuppresseurs, mais ils s’avèrent peu efficaces. De la même façon, les plasmaphérèses donnent des résultats variables. Par contre, les immunoglobulines intraveineuses ont, semble-t-il, permis dans plusieurs cas d’obtenir des résultats subjectifs et objectifs intéressants. Kinésithérapie Une rééducation peut et doit souvent être entreprise afin de lutter contre le spasme. Il faut cependant savoir que, chez certains patients, les techniques de stretching, l’hydrothérapie et les ultrasons peuvent être contre-indiqués, car ils favorisent la survenue d’épisodes spastiques. EVOLUTION - PRONOSTIC L’histoire naturelle de la maladie est caractérisée par une progression pendant les premières années, puis une stabilisation des symptômes. Généralement, les patients continuent à répondre au traitement par benzodiazépines, mais la plupart présentent tout de même une limitation fonctionnelle franche. Le SMS par lui-même ne contribue pas a priori à grever le pronostic vital. Tout dépend alors du cadre nosologique dans lequel il s’intègre, sachant que, s’il s’agit d’un problème paranéoplasique, le pronostic vital sera conditionné par le traitement de la néoplasie primitive. CONCLUSION Le SMS constitue une entité peu fréquente, à laquelle il faut savoir songer devant un tableau clinique souvent très évocateur. Un bilan biologique s’avère nécessaire. Il comporte généralement une numération globulaire, la recherche d’un syndrome inflammatoire (vitesse de sédimentation, protéine C réactive), la glycémie, le dosage des enzymes musculaires (CPK), la recherche, bien sûr, d’anticorps anti-GAD, ainsi que d’anticorps antinucléaires et, éventuellement, d’anticorps antinucléaires solubles. De même, il faut rechercher systématiquement certains autoanticorps plus volontiers retrouvés dans un cadre de neuropathie paranéoplasique tels que les anticorps anti-amphiphysine, anti-CV2, anti-HU, anti-YO, anti-RI et anti-canaux calciques. L’EMG doit être alors demandé à la recherche d’une classique activité continue d’unités motrices. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. Moersch FP, Woltman HW. Progressive fluctuating muscular rigidity and spasm (stiff-man syndrome) : report of a case and some observations in 13 other cases. Mayo Clin Proc 1956 ; 31 : 421-7. 2. Gordon EE, Januszko DM, Kaufman L. A critical survey of stiff-man syndrome. Am J Med 1966 ; 42 : 582-99. 3. Howard FM. Jr. A new and effective drug in the treatment of stiff-man syndrome. Mayo Clin Proc 1963 ; 38 : 203-12. 4. Lorish TR, Thorsteinsson G, Howard FM Jr. Stiff-man syndrome updated. Mayo Clin Proc 1989 ; 14 : 629-36. 5. Brown P, Rothwell JC, Marsden CD. The stiff-leg syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997 ; 62 : 31-7. 6. Barker RA, Revesz T, Thom M, Marsden CD, Brown P. Review of 23 patients affected by the stiff-man syndrome : clinical subdivision into stiff-trunk (man) syndrome, stiff-limb syndrome, and progressive encephalomyelitis with rigidity. 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Meinck HM, Ricker K, Hulser PJ et al. Stiff-man syndrome : neurophysiological findings in eight patients. J Neurol 1995 ; 242 : 134-42. 15. Pugliese A, Gianani R, Eisenbarth GS, DeCamilli P, Solimeno M. Genetics of susceptibility and resistance to insulin-dependent diabetes in stiff-man syndrome. Lancet 1994 ; 334 : 1027-8. 16. Serratrice G, Pellisier JF, Pouget J, Gastaut JL. Le syndrome de la colonne vertébrale rigide et ses frontières nosologiques. Deux observations. Presse Med 1984 ; 13 : 1129-32. 17. Niamane R, Birouk N, Benomar A et al. Syndrome de la colonne vertébrale rigide ou rigid spine syndrome. À propos de deux cas. Rev Rhum 1999 ; 66 : 400-3. AUTOQUESTIONNAIRE Cochez les bonnes affirmations concernant le syndrome de l’homme raide :

1. l’atteinte musculaire prédomine au niveau du rachis et de la racine des membres
2. l’on peut rencontrer des déficits sensitif ou moteur dans les territoires concernés
3. l’évolution classique se fait vers l’ankylose rachidienne en cyphose
4. les anticorps anti-GAD sont à rechercher systématiquement
5. l’EMG met en évidence une activité musculaire continue augmentée par les mouvements, la stimulation cutanée et électrique

REPONSES : 1, 4, 5.