Mise au point

Stratégies thérapeutiques dans le rhumatisme psoriasique

Mis en ligne le 19/09/2018

Mis à jour le 20/09/2018

Auteurs : E. Azzi, B. Combe

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Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire chronique hétérogène potentiellement grave qui s'associe à de multiples comorbidités. La prise en charge adéquate consiste en un diagnostic précoce de l'atteinte articulaire, une surveillance de l'activité de la maladie, un traitement jusqu'à la rémission ou l'obtention d'une faible activité de la maladie et une évaluation des comorbidités. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont efficaces sur l'atteinte axiale rachidienne et dans le traitement symptomatique des arthrites, dactylites et enthésites. Malgré une efficacité clinique et structurale controversée, le méthotrexate est utilisé en première ligne à une dose optimale en cas d'atteinte articulaire périphérique. Les DMARD synthétiques conventionnels ne sont pas efficaces dans le traitement des enthésites ou de l'atteinte axiale rachidienne. Les anti-TNF sont efficaces sur l'atteinte articulaire périphérique ou axiale, les dactylites et les enthésites. L'ustékinumab, le sécukinumab et l'ixékizumab constituent des alternatives thérapeutiques aux anti-TNF. Le tofacitinib vient d'être approuvé en Europe. L'aprémilast, inhibiteur oral des PDE4, a une efficacité modeste sur l'atteinte périphérique et cutanée.

Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire chronique hétérogène avec un grand spectre clinique musculosquelettique (psoriasis cutané, unguéal, arthrite périphérique, enthésite, dactylite, atteinte axiale), extra-articulaire (maladies inflammatoires chroniques de l'intestin [MICI], uvéite, etc.) et une évolution clinique variable. Ce rhumatisme s'associe à de multiples comorbidités (syndrome métabolique, obésité, diabète de type 2, hypertension, dépression) et à un risque cardiovasculaire accru (1).

La prévalence du psoriasis cutané est de 2 à 3 % dans la population générale; il s'accompagne d'un rhumatisme psoriasique dans 20 à 30 % des cas (1). Une étude prospective qui a suivi 464 patients présentant un psoriasis cutané sur une durée allant jusqu'à 8 ans, entre 2006 et 2014 (suivi moyen : 4,1 ± 2,1 ans) a retrouvé une incidence annuelle de rhumatisme psoriasique de 2,7 % (IC95 : 2,1-3,6) chez les patients ayant un psoriasis cutané (2). Une étude récente, utilisant les données du registre national danois de 1997 à 2010, a retrouvé une prévalence globale de 0,22 % du rhumatisme psoriasique (0,16 % quand le diagnostic est établi par un rhumatologue) et une incidence annuelle dans la population générale variant de 7,3 pour 100 000 patients/an en 1997 à 27,3 pour 100 000 patients/an en 2010. Les auteurs expliquent cette augmentation de l'incidence du rhumatisme psoriasique par une meilleure connaissance à la maladie (3).

Le rhumatisme psoriasique s'associe à des déformations et à des destructions articulaires chez 40 à 60 % des patients (érosions, appositions périostées, constructions osseuses). Les malades atteints de rhumatisme psoriasique voient leur qualité de vie diminuée, et leur handicap fonctionnel et psychologique accru, de même que leur mortalité (1).

La prise en charge adéquate consiste en un diagnostic précoce, un traitement médicamenteux et non médicamenteux optimal, une surveillance stricte de l'activité de la maladie et le soin des comorbidités associées (4-6). Nous n'aborderons ici que la prise en charge thérapeutique médicamenteuse.

Traitement pharmacologique du rhumatisme psoriasique

AINS

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) atténuent les symptômes du rhumatisme psoriasique tels que les douleurs et gonflements articulaires mais ne modifient pas le cours de la maladie et ne préviennent pas le développement des érosions et destructions articulaires. Ils sont inefficaces sur l'atteinte cutanée (4).

Deux études randomisées contrôlées ont évalué l'efficacité des AINS dans l'arthrite psoriasique. L'une, de 4 semaines, a comparé le nimésulide à un placebo chez 76 patients, et a trouvé une diminution significative du nombre des articulations douloureuses et gonflées avec les doses quotidiennes de 200 et 400 mg par rapport au placebo (il n'y a pas eu de différence entre la dose de 100 mg/j et le placebo) [7]. L'autre, de 12 semaines, a évalué le célécoxib aux doses de 200 mg et 400 mg/j et n'a pas retrouvé de différence significative dans les taux de réponse ACR 20 entre les 2 doses de célécoxib et le placebo (8).

Les AINS sont utilisés dans le traitement des patients souffrant de rhumatisme psoriasique, en traitement symptomatique adjuvant, ou chez ceux atteints d'une atteinte articulaire minime et ne présentant pas de risque de progression radiographique. Les patients sont soignés par des traitements de fond (DMARD [Disease-Modifying Antirheumatic Drugs]) lorsque les symptômes ne sont pas suffisamment contrôlés par les AINS (4, 7).

Glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes en injection intra-articulaire retard sont utilisés dans le traitement de l'arthrite persistante (monoarthrite/oligoarthrite), l'enthésite périphérique ou la dactylite.

Les glucocorticoïdes oraux sont rarement utilisés, par crainte d'exacerbation du psoriasis cutané (notamment induction d'une forme pustulaire) pendant la phase de décroissance. L'EULAR recommande d'utiliser les glucocorticoïdes oraux avec prudence et à de faibles doses (4).

DMARD synthétiques conventionnels (csDMARD)

Les csDMARD sont utilisés dans le traitement de l'arthrite périphérique, mais ils ne sont pas efficaces dans le traitement de l'atteinte axiale. Ils ne sont pas recommandés dans le traitement des enthésites. Le GRAPPA recommande aussi leur utilisation en cas de dactylite (4, 5).

Méthotrexate

Le méthotrexate reste le DMARD le plus fréquemment utilisé et celui recommandé en première intention par l'EULAR, malgré l'absence de preuve solide d'efficacité clinique dans les études randomisées contrôlées, dont les résultats sont contradictoires et qui ne fournissent pas de données structurales (4, 5).

L'étude randomisée contrôlée MIPA (Methotrexate In Psoriatic Arthritis) a comparé 221 patients traités par méthotrexate oral à la dose de 15 mg/sem. ou par placebo à 6 mois. Au total, 151 patients sont allés au bout des 6 mois de l'étude : 74 traités par méthotrexate et 77 par placebo. À 6 mois, il n'y avait aucune différence significative entre les 2 groupes quant au nombre d'articulations douloureuses et gonflées, à la vitesse de sédimentation, à la protéine C réactive (CRP), aux taux de réponse ACR 20, à la douleur, au score DAS28 et au score PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria) [9]. Ces résultats sont remis en question par les limites de l'étude : taux d'abandons important, recrutement sur 5 ans, 35 % des patients ayant une forme oligoarticulaire et faible pourcentage [11 %] de patients traités par des doses de méthotrexate supérieures à 15 mg/sem.

Une étude rétrospective canadienne portant sur 59 patients atteints de rhumatisme psoriasique depuis une durée moyenne de 8 ans et traités par une dose moyenne de méthotrexate de 16,2 mg/sem. suggère que l'administration du méthotrexate à une dose élevée aux patients dont la maladie est récente améliore la réponse clinique (diminution du nombre d'articulations gonflées) et ralentit la progression radiographique (10).

Le registre norvégien NOR-DMARD a comparé 430 patients ayant un rhumatisme psoriasique à 1  280 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'ancienneté de la maladie était similaire (4,4 ans) dans ces 2 groupes. Au bout de 6 mois de traitement par méthotrexate chez ces 1 710 patients, les mesures de l'activité de la maladie et des résultats signalés par les patients se sont améliorées. Le taux de maintien du méthotrexate à 2 ans dans ce registre était de 65 % chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique et de 66 % chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, ce qui fournit une preuve indirecte de l'efficacité et de la tolérance de cette molécule (11).

Dans l'étude TICOPA, une activité minimale de la maladie (MDA [Minimun Disease Activity]) a été atteinte chez 22 % des patients sous méthotrexate en monothérapie (12).

L'EULAR recommande, lors de l'utilisation du méthotrexate, la prescription d'une dose efficace comprise entre 15 et 25 mg/sem. (4).

Léflunomide

Dans une étude randomisée contrôlée de 24 semaines, le léflunomide a permis, par rapport à un placebo, une amélioration significative du PsARC (58,9 versus 29,7 % ; p < 0,000 1) ainsi que du nombre des articulations douloureuses et gonflées, du score HAQ (Health Assessment Questionnaire) et du score DLQI (Dermatology Quality of Life Index) [13].

Sulfasalazine

La sulfazalazine a été évaluée dans 6 études randomisées contrôlées dans le rhumatisme psoriasique, avec une faible efficacité clinique et sans efficacité structurale.

Le plus grand essai a inclus 221 patients randomisés qui ont reçu 2 g/j de sulfasalazine ou un placebo. Au total, 55 % des patients traités par sulfazalazine et 45 % des patients traités par placebo ont atteint une réponse selon le score PsARC (14).

Ciclosporine

La ciclosporine a été évaluée dans 3 essais randomisés contrôlés, avec une efficacité modeste et une grande toxicité (hypertension, néphrotoxicité). Du fait de sa toxicité, cette molécule est rarement utilisée dans le rhumatisme psoriasique.

DMARD biologiques (bDMARD)

Anti-TNF

Les anti-TNF diminuent les signes et les symptômes inflammatoires dans la maladie axiale et périphérique. Ils sont efficaces sur l'atteinte cutanée et unguéale, ils améliorent la fonction et la qualité de vie et réduisent la progression structurale articulaire périphérique (15-19). Les taux de réponses ACR 20 sont significativement meilleurs avec les anti-TNF qu'avec un placebo (15-19) [tableau].

Une méta-analyse a retrouvé que le contrôle des dégâts structuraux au niveau des articulations périphériques est meilleur à la 24e semaine avec les anti-TNF qu'avec un placebo (20). Il n'y a pas de données sur la prévention des dégâts structuraux dans l'atteinte axiale rachidienne du rhumatisme psoriasique.

Cinq anti-TNF sont commercialisés dans le rhumatisme psoriasique : l'adalimumab, le certolizumab, l'étanercept, le golimumab et l'infliximab ; 3 d'entre eux le sont également dans le psoriasis cutané. Certains anticorps monoclonaux (adalimumab, infliximab) sont aussi efficaces dans le traitement des manifestations extra-articulaires digestives (maladie de Crohn) et oculaires (uvéites).

Aucune comparaison directe entre des anti-TNF n'a été rapportée dans la littérature dans le rhumatisme psoriasique.

L'association des csDMARD aux anti-TNF dans le rhumatisme psoriasique est très controversée. Les études randomisées contrôlées des 5 anti-TNF, après analyse de l'effet du méthotrexate, n'ont pas retrouvé de différence d'efficacité significative entre la monothérapie et l'association (15-19). Le registre norvégien NOR-DMARD a retrouvé une efficacité similaire des anti-TNF en monothérapie et de l'association méthotrexate + anti-TNF mais un taux de maintien supérieur pour l'association, particulièrement avec l'infliximab (21). En résumé, il n'y a pas de preuve que l'association du méthotrexate aux anti-TNF en augmente l'efficacité. Certains registres suggèrent que l'association méthotrexate + anti-TNF augmente le taux de maintien, particulièrement avec les anticorps monoclonaux.

Inhibiteurs de l'IL-12 et de l'IL-23 : l'ustékinumab

L'ustékinumab est un anticorps monoclonal humain IgG1κ qui se lie à la sous-unité p40 commune à l'IL-12 et à l'IL-23. Il a démontré sa supériorité sur l'étanercept dans le traitement du psoriasis cutané modéré à sévère. L'ustékinumab a été évalué, dans le rhumatisme psoriasique, aux doses de 45 mg et 90 mg à S0, à S4 puis toutes les 12 semaines dans 2 études randomisées de phase III : PSUMMIT 1, chez 615 patients après échec de DMARD ou d'AINS (22), et PSUMMIT 2, chez 312 patients dont 180 (58 %) avaient été traités antérieurement par anti-TNF (23). Un échec ou une intolérance des anti-TNF était survenu chez 70 % de ces 180 patients traités par anti-TNF (dont 50 % avaient reçu au moins 2 anti-TNF).

Dans PSUMMIT 1, une réponse ACR 20 à la 24e semaine est obtenue chez 42,4, 49,5 et 22,8 % des patients traités par ustékinumab 45 mg, ustékinumab 90 mg et placebo (p < 0,000 1 pour les comparaisons). Une réponse ACR 50 à la 24e semaine est obtenue chez 24,9, 27,9 et 8,7 % des patients traités par ustékinumab 45 mg, ustékinumab 90 mg et placebo (p < 0,000 1 pour les comparaisons).

Dans PSUMMIT 2, une réponse ACR 20 à la 24e semaine est obtenue chez 43,7, 43,8 et 20,2 % des patients traités par ustékinumab 45 mg, ustékinumab 90 mg et placebo (p <0,001 pour les comparaisons). Une réponse ACR 50 à la 24e semaine est obtenue chez 17,5 (p = 0,018), 22,9 (p = 0,001) et 6,7 % des patients traités par ustékinumab 45 mg, ustékinumab 90 mg et placebo.

L'ustékinumab est efficace dans le traitement des enthésites et dactylites (22). Son efficacité n'est pas modifiée par l'administration concomitante du méthotrexate et semble meilleure chez les patients naïfs d'anti-TNF.

Dans une analyse intégrant les données radiographiques des études PSUMMIT 1 et 2, l'ustékinumab a démontré une inhibition de la progression structurale radiographique, bien que ce bénéficie soit principalement marqué chez les patients de PSUMMIT 1 (patients en échec du méthotrexate et naïfs d'anti-TNF) [24].

L'ustékinumab est bien toléré, avec un profil de tolérance similaire à celui des anti-TNF. En plus du psoriasis et du rhumatisme psoriasique, il a également l'autorisation de mise sur le marché dans la maladie de Crohn et est en cours de développement dans la rectocolite ulcérohémorragique (RCUH) et le lupus.

La voie de l'IL-23 étant une cible thérapeutique prometteuse dans le rhumatisme psoriasique, d'autres anticorps monoclonaux anti-IL-23 (ciblant la sous-unité p19), comme le guselkumab et le risankizumab, sont en développement dans le rhumatisme psoriasique, et ont obtenu des résultats de phase II positifs.

Inhibiteurs de l'IL-17

Sécukinumab

Le sécukinumab, un anticorps monoclonal humain IgG1κ anti-IL-17A approuvé également dans le rhumatisme psoriasique et la spondyloarthrite axiale, a été évalué dans 3 études randomisées contrôlées de phase III dans le rhumatisme psoriasique.

L'étude FUTURE 1 a évalué les doses de 150 mg et 75 mg en s.c. toutes les 4 semaines après 3 doses de charge de 10 mg/kg i.v. à S0, S2 et S4 par rapport à un placebo chez 606 patients ayant un rhumatisme psoriasique. Chez 178 (29,4 %) d'entre eux, au moins 1 anti-TNF avait échoué. À la 24e semaine, une réponse ACR 20 est obtenue chez 50,0, 50,5 et 17,3 % des patients traités par sécukinumab 150 mg, 75 mg et placebo (p < 0,001 pour les comparaisons entre les 2 doses de sécukinumab et le placebo). Une réponse ACR 50 est atteinte chez 34,7, 30,7 et 7,4 % des patients traités par sécukinumab 150 mg, 75 mg et placebo (p < 0,001 pour les comparaisons entre les 2 doses de sécukinumab et le placebo). Une efficacité significative est notée par rapport au placebo à la 24e semaine dans le traitement des dactylites et enthésites, ainsi qu'une inhibition significative de la progression structurale radiographique (25).

L'étude FUTURE 2 a évalué les doses de 300, 150 et 75 mg à raison d'une injection s.c. hebdomadaire durant les 5 premières semaines puis d'une injection s.c. toutes les 4 semaines chez 397 patients atteints de rhumatisme psoriasique (chez 139 [35 %] d'entre eux, au moins 1 anti-TNF avait échoué) randomisés pour recevoir 300, 150 ou 75 mg de sécukinumab ou un placebo à S1, S2, S3 et S4 puis toutes les 4 semaines. À la 24e semaine, une réponse ACR 20 est obtenue chez 54, 51, 29 et 15 % des patients, respectivement (p < 0,000 1 pour les comparaisons entre les doses de 300 et 150 mg de sécukinumab et le placebo ; p = 0,039 pour la dose de 75 mg). Une réponse ACR 50 est atteinte chez 35, 35, 18 et 7 % des patients traités par sécukinumab 300 mg (p = 0,004), 150 mg (p = 0,055) ou 75 mg (p = 0,91) ou par placebo (26).

L'essai FUTURE 5 a évalué les doses de 300 mg et 150 mg avec dose de charge (1 injection s.c. les 5 premières semaines puis toutes les 4 semaines) et de 150 mg sans dose de charge par rapport à un placebo chez 996 patients, dont 701 (70,4 %) étaients naïfs d'anti-TNF. À la 16e semaine, une réponse ACR 20 est obtenue respectivement chez 62,6, 55,5, 59,5 et 27,0 % des patients (p < 0,000 1 pour chacune des doses de sécukinumab). Seuls les patients traités par sécukinumab 300 mg ou 150 mg avec dose de charge ont eu une résolution des dactylites et enthésites à la 16e semaine significative par rapport au placebo. Une inhibition significative par rapport au placebo de la progression structurale radiographique à la 24e semaine est observée avec le sécukinumab 300 mg ou 150 mg, avec ou sans dose de charge (27). L'étude FUTURE 5 suggère l'utilité de la dose de charge pour obtenir un début de réponse plus rapide, et dans le traitement des enthésites et des dactylites. De meilleures réponses numériques sont obtenues avec 300 mg qu'avec 150 mg, particulièrement au niveau de l'atteinte cutanée sur les réponses PASI75 et PASI90 et dans le sous-groupe des patients en échec d'anti-TNF (27).

L'efficacité du sécukinumab est dépendante de la dose, elle n'est pas affectée par l'administration concomitante de méthotrexate et est meilleure chez les patients naïfs de biomédicaments que chez les patients pour lesquels au moins 1 anti-TNF a échoué (25-27).

Une analyse des données de 13 essais de phase II ou III dans le psoriasis, correspondant à 7 338 patients-années, et de 2 essais de phase III dans le rhumatisme psoriasique, correspondant à 1 446 patients-années, à long terme (jusqu'au 25 décembre 2015), a trouvé une bonne tolérance avec un taux d'incidence d'effets indésirables graves de 7,4 et 8,4 pour 100 patients-années dans le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, respectivement. Les effets indésirables les plus fréquents sont les nasopharyngites, les infections des voies aériennes supérieures, les céphalées et les arthralgies (28).

L'IL-17 joue un rôle crucial dans la défense des muqueuses contre la candidose. L'utilisation du sécukinumab s'est accompagnée d'une augmentation des candidoses, avec des taux de 1,93 et 1,75 pour 100 patients-années dans le psoriasis et le rhumatisme psoriasique. Ce taux est de 1,18 et 1,57 pour 100 patients-années avec l'étanercept et l'ustékinumab, d'après les essais FIXTURE et CLEAR. La plupart des candidoses survenues sous sécukinumab dans les essais concernant le rhumatisme psoriasique étaient mineures à modérées et n'ont pas nécessité l'interruption du traitement (25-28). Les taux de survenue de maladie de Crohn sont de 0,008 et 0,007 pour 100 patients-années dans le psoriasis et le rhumatisme psoriasique (28). Le sécukinumab est inefficace dans la maladie de Crohn et doit être évité chez les patients ayant des MICI actives.

Les doses de sécukinumab approuvées dans le rhumatisme psoriasique sont de 150 mg/sem. les 5 premières semaines puis de 150 mg/mois chez les patients naïfs d'anti-TNF, et de 300 mg/sem. les 5 premières semaines puis 300 mg/mois chez les patients en échec d'anti-TNF.

Ixékizumab

L'ixékizumab, un anticorps monoclonal humanisé IgG4κ anti-IL-17A, a été évalué dans le rhumatisme psoriasique, dans 2 études randomisées de phase III : SPIRIT-P1, chez 417 patients en échec de DMARD et naïfs de biothérapies (29), et SPIRIT-P2, chez 363 patients pour lesquels au moins 1 anti-TNF avait échoué (au moins 2 pour 128 [35 %] d'entre eux) [30]. SPIRIT-P1 comprenait un comparateur actif, l'adalimumab, mais l'étude n'était pas conçue pour comparer directement l'ixékizumab à celui-ci. L'ixékizumab est administré aux doses de 80 mg toutes les 2 semaines et 80 mg toutes les 4 semaines après une dose de charge initiale de 160 mg à S0.

L'ixékizumab a démontré son efficacité sur l'atteinte articulaire périphérique et le traitement des dactylites.

Dans SPIRIT-P1, les taux de réponse ACR 20 à la 24e semaine sont de 62,1 % (p < 0,001), 57,9 % (p < 0,001) et 30,2 % pour l'ixékizumab aux doses de 80 mg toutes les 2 semaines et de 80 mg toutes les 4 semaines et le placebo, respectivement. Le taux de réponse ACR 20 est de 57,4 % (p < 0,001) pour l'adalimumab (29). Dans SPIRIT-P2, les taux de réponse ACR 20 à la 24e semaine sont de 48 (p < 0,001), 53 (p < 0,001) et 20 % pour l'ixékizumab aux doses de 80 mg toutes les 2 semaines et de 80 mg toutes les 4 semaines et le placebo, respectivement (30).

L'ixékizumab aux doses de 80 mg toutes les 2 semaines et de 80 mg toutes les 4 semaines a démontré une efficacité structurale radiographique significative dans SPIRIT-P1, chez les patients en échec de DMARD (29).

La tolérance à court terme (24 semaines) de l'ixékizumab dans ces 2 essais est similaire à celle du sécukinumab, avec la survenue de 10 candidoses, dont 1 candidose œsophagienne et 5 orales, qui n'ont pas nécessité d'interrompre l'ixékizumab. Des neutropénies de grade 1 et 2 ainsi qu'une aggravation des dépressions sans idées suicidaires ont été signalées. Aucune exacerbation d'une maladie de Crohn n'a été signalée. Dans les 2 essais, seul 1 patient n'ayant pas d'antécédent de MICI a développé des abcès et des fistules anales compatibles avec une MICI, sous ixékizumab 80 mg toutes les 2 semaines (29, 30).

Les doses d'ixékizumab approuvées dans le traitement du rhumatisme psoriasique sont de 160 mg à S0 puis 80 mg toutes les 4 semaines. En revanche, les doses approuvées dans le traitement du psoriasis modéré à sévère sont de 160 mg à S0 puis 80 mg toutes les 2 semaines pendant 12 semaines et enfin 80 mg toutes les 4 semaines.

Autres anticorps monoclonaux anti-IL-17

Le brodalumab, un anticorps monoclonal anti-­récepteur A de l'IL-17, a vu son développement arrêté en début de phase III, en raison de la constatation d'idées suicidaires chez certains patients. Il a été racheté récemment par un autre laboratoire et a été approuvé en 2017 dans le traitement du psoriasis en plaques. Le brodalumab a été évalué dans une étude randomisée contrôlée de phase II dans le rhumatisme psoriasique aux doses de 140 et 280 mg à S0, S1 et S2 puis toutes les 2 semaines. À la 12e semaine, les taux de réponse ACR 20 sont de 37 % pour la dose de 140 mg (p = 0,03), 39 % pour la dose de 280 mg (p = 0,02) et 18 % pour le placebo. Il n'y a pas d'informations sur une reprise éventuelle dans le rhumatisme psoriasique.

Le bimékizumab est un anticorps monoclonal anti-IL-17A et anti-IL-17E qui a montré récemment des résultats de phase II positifs.

tsDMARD

Aprémilast

L'aprémilast est un inhibiteur oral des PDE4 (phosphodiestérases 4) qui dégradent l'AMPc en AMP. L'inhibition des PDE4 augmente les taux intracellulaires d'AMPc, diminuant ainsi l'expression des cytokines inflammatoires et augmentant l'expression des cytokines anti-inflammatoires (IL-10).

L'aprémilast a été évalué dans le rhumatisme psoriasique aux doses de 20 mg × 2/j et 30 mg × 2/j dans 4 études randomisées, PALACE (Psoriatic Arthritis Long-term Assessment of Clinical Efficacy) 1 à 4, avec une efficacité articulaire significative par rapport au placebo, mais modeste. Les patients inclus dans les essais PALACE 1 à 3  avaient été traités antérieurement par DMARD ou anti-TNF ; les patients inclus dans PALACE 4 étaient naïfs de DMARD. Dans PALACE 3, qui a inclus 505 patients avec des lésions cutanées de psoriasis, seuls les taux de réponse ACR 20 sont significatifs par rapport au placebo : 41 % (p = 0,0001), 28 % (p < 0,005) et 18 % pour l'aprémilast 30 mg × 2/j, l'aprémilast 20 mg × 2/j jour et le placebo, respectivement. Il n'y a aucune différence significative entre les taux de réponse ACR 50 et ACR 70 des groupes traités par aprémilast et par placebo (31).

L'aprémilast est globalement bien toléré. Les effets indésirables les plus fréquents sont digestifs, avec des diarrhées, des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales et des céphalées. Ces effets indésirables sont le plus souvent d'intensité légère à modérée.

Aucune donnée radiographique structurale n'est disponible pour l'aprémilast.

Vu l'efficacité modérée de l'aprémilast, l'absence de données structurales radiographiques, l'absence de données comparatives par rapport au méthotrexate ou aux anti-TNF, la Haute Autorité de santé (HAS) a retenu un service médical rendu insuffisant en monothérapie et faible en association avec un autre csDMARD. Ceci lui donne une place minime dans la stratégie thérapeutique du rhumatisme psoriasique. L'EULAR propose d'ailleurs de ne l'utiliser que chez les patients en échec des csDMARD et ayant des contre-indications aux DMARD biologiques (comme les patients ayant beaucoup de comorbidités ou des infections à répétition).

Tofacitinib

Le tofacitinib, un inhibiteur oral des Janus kinases 1 et 3, a été évalué aux doses de 5 et 10 mg × 2/j dans 2 essais randomisés contrôlés de phase III, chez des patients ayant un rhumatisme psoriasique actif en échec de csDMARD et d'anti-TNF. Dans l'étude OPAL Broaden, 422 patients en échec de csDMARD et naïfs d'anti-TNF ont été randomisés pour recevoir du tofacitinib aux doses de 5 et 10 mg × 2/j, de l'adalimumab à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines (comparateur actif) ou un placebo. À la 12e semaine, les taux de réponse ACR 20 sont de 60,6 % (p < 0,000 1 versus placebo) et 50,5 % (p < 0,05) pour le tofacitinib aux doses de 10 mg × 2/j et de 5 mg × 2/j, respectivement, de 51,9 % (p < 0,001) pour l'adalimumab et de 33,3 % pour le placebo. Au total, 91 % des patients traités par tofacitinib n'avaient pas progressé sur le plan radiographique au bout de 12 mois (32).

L'étude randomisée OPAL Beyond a évalué le tofacitinib chez 394 patients en échec d'anti-TNF. À la 12e semaine, les taux de réponse ACR 20 sont de 47,0 % (p < 0,001), 49,6 % (p < 0,001) et 23,7 % pour le tofacitinib aux doses de 10 mg × 2/j et de 5 mg × 2/j et le placebo, respectivement. Une réponse cutanée PASI 75 significative est observée à 3 mois avec la dose de 10 mg × 2/j uniquement par rapport au placebo. Les taux de réponse PASI 75 à 3 mois sont de 21 % (NS), 43 % (p < 0,001) et 14 %, respectivement, pour le tofacitinib 5 mg × 2/j, le tofacitinib 10 mg × 2/j et le placebo (33).

Dans ces 2 essais, la tolérance du tofacitinib à 12 mois était bonne et globalement similaire à celle rapportée dans les essais concernant la polyarthrite rhumatoïde.

Le tofacitinib a été approuvé par la Food and Drug Administration et, très récemment, en Europe, en association avec le méthotrexate à 5 mg × 2/j dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif.

Stratégies thérapeutiques dans le rhumatisme psoriasique

La prise en charge du rhumatisme psoriasique consiste en un diagnostic précoce de la maladie, en un contrôle régulier avec adaptation du traitement à chaque visite jusqu'à atteindre la rémission clinique ou une MDA et en un dépistage des comorbidités associées (4-6).

Un diagnostic précoce

Un diagnostic précoce du rhumatisme psoriasique est primordial, puisque même un délai de 6 mois pour consulter un rhumatologue est associé à davantage de handicap fonctionnel et d'érosions (34).

La rémission clinique

L'inflammation active dans le rhumatisme psoriasique est reliée à la progression de la maladie, aux destructions articulaires et au handicap fonctionnel (1). L'EULAR définit donc, dans ses recommandations de 2016, comme cible principale du traitement la rémission clinique selon le score DAPSA (Disease Activity of PSoriatic Arthritis) ou une faible activité de la maladie selon les scores MDA et DAPSA activité faible (4). Le GRAPPA a aussi reconnu récemment que la rémission (définie par une très faible activité de la maladie [VLDA, Very Low Disease Activity]) est le but idéal du traitement, et qu'une MDA est acceptée comme objectif alternatif du traitement. L'évaluation se fait au niveau des articulations, des enthèses, de la peau et via des questionnaires remplis par le patient (HAQ-DI, EVA douleur et EVA activité globale) [35].

Une MDA est définie par la satisfaction de 5 des 7 critères suivants :

  • pas plus de 1 articulation douloureuse sur 68 ;
  • pas plus de 1 articulation gonflée sur 66 ;
  • PASI ≤ 1 ou surface corporelle ≤ 3% ;
  • EVA douleur ≤ 15 ;
  • EVA activité globale de la maladie ≤ 20 ;
  • HAQ-DI ≤ 0,5 ;
  • pas plus de 1 point d'enthèse douloureux.

Le DAPSA est un indice continu, calculé par l'addition des scores suivants : compte des 68 articulations douloureuses, compte de 66 articulations gonflées, EVA globale du patient, EVA douleur et CRP. Le DAPSA varie de 0 à 164 ; inférieur à 5, il indique la rémission ; entre 5 et 14, il indique une activité faible.

Contrôle étroit de l'activité de la maladie

L'EULAR recommande un contrôle régulier, tous les 1 à 3 mois, de l'activité de la maladie, et l'adaptation du traitement à chaque visite jusqu'à atteindre la rémission ou une faible activité de la maladie au bout de 3 à 6 mois (4). L'étude randomisée contrôlée TICOPA (TIght COntrol of Psoriatic Arthris) a suivi 206 patients ayant un rhumatisme psoriasique débutant (< 24 mois) et naïfs de DMARD. Les patients ont été randomisés pour avoir soit un suivi serré toutes les 4 semaines avec adaptation du traitement selon le score MDA, soit un suivi standard toutes les 12 semaines, avec un traitement conventionnel, jugé adapté par le médecin soignant. À la semaine 48, dans le groupe contrôle serré, davantage de patients avaient atteint des réponses ACR 20 (62 versus 45 % ; OR = 1,91 ; IC95 : 1,03-3,55 ; p = 0,039 2), ACR 50 (51 versus 25 % ; p = 0,0004) ou ACR 70 (38 versus 17 % ; p = 0,0026), par rapport aux patients du groupe ayant un suivi standard. Le contrôle du psoriasis cutané tel qu'évalué par le score PASI 75 était meilleur dans le groupe contrôle serré que dans le groupe standard (59 versus 33 % ; p = 0,001 5) [12]. Il n'y avait aucune différence significative entre les 2 groupes sur la progression structurale radiographique, mais, à l'inclusion, les patients avaient peu de lésions structurales, et la progression structurale radiographique a été minime dans les 2 groupes pendant les 48 semaines. Ces données montrent qu'un contrôle serré est plus efficace qu'un suivi standard pour réduire l'activité de la maladie.

Choix du traitement médicamenteux

Le choix du traitement médicamenteux du rhumatisme psoriasique s'effectue selon le type d'atteinte (axiale, périphérique, enthèses), le niveau d'activité, la présence de facteurs de mauvais pronostic, les comorbidités et la préférence du patient (4, 5) [figure].

Selon l'EULAR, les facteurs de mauvais pronostic sont les suivants : plus de 5 articulations douloureuses ou gonflées ; atteintes structurales radiographiques ; élévation des marqueurs de l'inflammation ; manifestations extra-articulaires, particulièrement les dactylites (4).

En cas d'atteinte articulaire périphérique

L'EULAR recommande l'utilisation du méthotrexate à la dose hebdomadaire de 15 à 25 mg en première intention. Si une rémission ou une faible activité n'est pas obtenue, l'EULAR propose, en l'absence de facteurs de mauvais pronostic, de changer de DMARD (léflunomide, sulfasalazine), ou, en présence de facteurs de mauvais pronostic, de passer aux biomédicaments. L'EULAR recommande le recours aux anti-TNF comme première biothérapie vu le grand recul et d'utiliser les biothérapies non ­anti-TNF en cas d'échec ou d'intolérance d'au moins 1 anti-TNF. L'EULAR recommande l'utilisation de l'aprémilast chez les patients en échec de csDMARD et ayant des contre-indications aux biothérapies. En revanche, le GRAPPA place toutes les biothérapies (anti-TNF, inhibiteurs de l'IL-12 et de l'IL-23 et inhibiteurs de l'IL-17) à égalité dans l'atteinte périphérique et axiale.

En cas d'atteinte rachidienne prédominante

Les AINS sont prescrits en première intention. En cas d'échec ou d'intolérance d'au moins 2 AINS prescrits à dose optimale, chacun pendant au moins 2 semaines, l'EULAR recommande l'utilisation en première ligne des anti-TNF puis du sécukinumab en deuxième ligne. Le GRAPPA n'a pas donné de préférence concernant la biothérapie à utiliser en première ligne.

En cas de manifestations digestives (MICI) associées

Les anticorps monoclonaux anti-TNF (adalimumab et infliximab) et l'ustékinumab sont à privilégier. Les inhibiteurs de l'IL-17 (sécukinumab et ixékizumab) sont à proscrire en cas de MICI active.

En cas de dactylites ou d'enthésites réfractaires aux AINS

Les anti-TNF, l'ustékinumab, les inhibiteurs de l'IL-17, voire l'aprémilast, constituent des options thérapeutiques (5). Cependant, l'EULAR recommande en première intention les anti-TNF.

Dépistage des comorbidités

Enfin, L'EULAR et le GRAPPA recommandent le dépistage et la prise en charge des comorbidités associées au rhumatisme psoriasique (syndrome métabolique, obésité, dépression, maladie cardiovasculaire, etc.)

Conclusion

Avec la mise à disposition de nouveaux traitements ciblés efficaces et la validation scientifique de modalités de prise en charge (diagnostic précoce, objectif rémission, contrôle étroit avec adaptation thérapeutique, dépistage et prise en charge des comorbidités), la stratégie thérapeutique dans le rhumatisme psoriasique évolue actuellement beaucoup comme celle de la polyarthrite rhumatoïde il y a quelques années.■


FIGURES

Références

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Liens d'interêts

E. Azzi déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

B. Combe déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie, Janssen, Lilly, Merck, Pfizer, UCB.

auteurs
Dr Emmanuel AZZI

Médecin, Rhumatologie, CHU, Montpellier, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Bernard COMBE

Médecin, Rhumatologie, Hôpital Lapeyronie, CHRU, Montpellier, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Rhumatologie
Mots-clés