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Limites et difficultés du traitement conservateur dans la prise en charge du cancer invasif du sein

Mis en ligne le 01/06/2001

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Le traitement radiochirurgical conservateur du cancer invasif du sein a fait la preuve de sa légitimité avec la publication de 6 essais randomisés (1-6) qui ont montré des résultats équivalents en termes de survie globale de ce traitement, comparé à la mastectomie radicale, modifiée ou non, et ce pour des tumeurs mesurant jusqu’à 5 cm et avec un suivi dépassant 10 ans pour 5 de ces essais. En 1991, un consensus nord-américain (NIH) officialisait la prise en charge conservatrice des cancers du sein “au début” (early breast cancer). La question n’est donc plus actuellement de savoir si l’on peut réaliser un traitement conservateur, mais dans quelles conditions il peut être effectué, en se soumettant à 2 objectifs : que le taux de récidives locales (RL) soit jugé acceptable et que le résultat esthétique soit satisfaisant Ce sont là actuellement les limites et les difficultés de cette prise en charge conservatrice. Limites oncologiques : un taux de RL “acceptable” La signification exacte d’une RL, que l’on doit définir uniquement comme une récidive intramammaire, reste très controversée. Il n’est plus discutable que l’apparition d’une RL soit un facteur pronostic péjoratif, mais son déterminisme reste incertain : est-elle le témoin d’une insuffisance du traitement initial, laissant en place des foyers carcinomateux qui ont proliféré et seront à l’origine d’une future dissémination métastatique (théorie halstedtienne de la progression de proche en proche), ou bien la RL n’est-elle qu’une métastase comme une autre, témoignant de l’agressivité biologique initiale de la tumeur (théorie fisherienne de la maladie générale d’emblée) ? L’équivalence des résultats en survie et en taux de RL des essais randomisés et le caractère particulièrement péjoratif des RL des patientes ayant par ailleurs de mauvais facteurs de risque métastatique incitent à penser que la deuxième hypothèse prévaut au moins dans la majorité des cas. Une autre façon d’aborder le problème est de savoir s’il existe des facteurs de risque de RL qui ne sont pas en même temps des facteurs de risque métastatique. Les facteurs de risque de RL De nombreux paramètres ont été étudiés en analyse uni- ou multivariée, souvent dans le cadre d’études rétrospectives. Les résultats peuvent être discordants selon les études et la spécificité et la sensibilité d’un facteur pris isolément ne dépassent pas 50 % (11), aucun facteur ne suffisant à lui seul à prédire la RL. L’idéal serait un modèle mathématique prenant en compte l’ensemble de ces facteurs pour isoler différents groupes selon leur risque de RL, mais aucun modèle de ce type n’a actuellement été validé. Certains facteurs pronostiques de RL sont également des facteurs de mauvais pronostic général : le jeune âge, le grade élevé, l’existence d’embols vasculaires sont les facteurs ayant le plus de poids pronostic dans cette catégorie. La taille tumorale, le statut ganglionnaire sont plus controversés. Tous ces facteurs témoignent avant tout de l’agressivité initiale de la tumeur et ne peuvent justifier à eux seuls une contre-indication au traitement local conservateur. L’existence d’un contingent intracanalaire extensif associé (i.e représentant plus de 25 % de la taille du contingent invasif) a longtemps été considéré comme un facteur de RL, indépendamment du risque métastatique. Il semble actuellement que l’existence d’un tel contingent augmente en fait le risque d’une exérèse incomplète, compte tenu de la diffusion habituelle de ce type de lésion et que, a contrario, lorsque l’exérèse est complète, le contingent in situ extensif n’apparaît plus comme un facteur indépendant de RL (7, 8). Enfin, 2 facteurs dépendants du thérapeute sont particulièrement importants pour optimiser le contrôle local après traitement conservateur : l’exérèse complète de la lésion et l’adjonction à la chirurgie d’une irradiation. Les facteurs de RL liés au traitement local L’exérèse en berges saines Définition et retentissement de l’état des berges Il existe dans la littérature une première confusion entre évaluation macroscopique et microscopique des berges. Dans le seul essai randomisé actuellement publié comparant 2 types d’exérèse partielle (9), ces derniers sont ainsi définis par une distance entre tumeur et bord de l’exérèse macroscopique : 2,5 cm pour la quadrantectomie et 1 cm pour la zonectomie (lumpectomy). En fait, en dehors de l’équipe de Veronesi, pratiquement seule au monde à promouvoir la quadrantectomie, la majorité des équipes, notamment anglo-saxonnes, recommande une marge macroscopique de 1 cm, qui semble le meilleur compromis entre le fait d’obtenir une majorité d’exérèses microscopiquement complètes d’emblée et un résultat esthétique correct. En revanche, toutes les études évaluant la relation état des berges et taux de RL s’intéressent à l’état microscopique des berges et à la taille – également microscopique – des marges (distance entre l’assise la plus périphérique des cellules cancéreuses et l’assise cellulaire du bord de l’exérèse). L’état des berges est habituellement évalué selon 4 catégories : positif “massivement” envahi avec présence de cellules cancéreuses dans la dernière assise cellulaire, positif focalement envahi (< 3 champs au microscope ?), limite et négatif. Il n’existe actuellement aucun consensus pour définir en mm les marges de ces différentes catégories, les différentes mesures pour différencier les catégories “limite” de “négatif” variant de 1 à 5 mm, 2 mm étant la distance la plus fréquemment retenue (10). Suivant les tailles ainsi retenues et la durée du suivi, le taux de RL varie de 0 à 25 % avec un taux de RL multiplié par 2 ou 3 pour des berges positives par rapport aux berges limites et négatives. Enfin, l’essai NSABP B17 (11) a montré que cette différence n’était pas “rattrapée” par une irradiation (RT) complémentaire (4 % de RL quand berges négatives + RT, 10 % de RL quand berges positives + RT, 11 % de RL quand berges négatives sans RT, 25 % de RL quand berges positives sans RT). D’autres études confirment ce résultat, y compris lorsque des surimpressions (boost) ont été délivrées (12). Au total, la chirurgie se doit actuellement d’obtenir une exérèse en berges microscopiquement saines, mais aucun consensus n’existe permettant de définir la taille “optimale” des marges. Comment obtenir des berges microscopiquement saines ?
  • Évaluation préopératoire.
    La présentation clinique de la tumeur influence la difficulté pour obtenir des berges saines : une tumeur nodulaire bien limitée sera plus souvent réséquée en berges saines qu’une lésion se présentant comme un renforcement aux contours mal perceptibles et une tumeur palpable sera plus souvent réséquée en berges saines qu’une lésion infraclinique (13). Les examens paracliniques vont également permettre de préciser l’extension locale : la mammographie reste l’examen de référence mais son efficacité dans l’évaluation de l’extension locale chez une femme jeune et/ou à seins denses ne dépasserait pas 50 %. L’IRM apportera sans doute dans un futur proche une aide dans cette évaluation : elle serait plus sensible (94 % versus 55 %) et plus spécifique car 3 fois plus grande que la mammographie dans l’évaluation de l’extension (14), mais cette information préopératoire reste actuellement sans application clinique : il n’est pas possible de marquer les berges pour une évaluation opératoire, et surtout, on ne connaît pas la valeur des microfoyers détectés par l’IRM. Justifient-ils une mastectomie ou vont-ils être traités par l’irradiation ou les traitements systématiques ? les réponses à ces questions n’existent pas actuellement. Enfin, il apparaît de plus en plus indispensable d’avoir un diagnostic préopératoire (par biopsie stéréo- ou échoguidée) pour les lésions infracliniques ; la connaissance préopératoire du diagnostic augmente en effet le taux d’exérèse en berges saines (15).
  • Évaluation peropératoire :
    L’évaluation macroscopique est réalisée par la palpation lors de l’exérèse de la pièce. L’empaumement de la tumeur lors de la section glandulaire permet de délimiter cette section “autour des doigts” avec une marge macroscopique de 1 à 2 cm. Il est évident que la précision de cette “mesure” macroscopique va dépendre du caractère plus ou moins délimité de la tumeur par rapport au tissu environnant, l’efficacité de cette évaluation macroscopique ne dépassant cependant qu’à peine 50 %. L’examen visuel de la pièce et l’examen visuel et palpatoire du lit tumoral doivent être réalisés, la constatation d’une anomalie amenant à effectuer une recoupe complémentaire immédiate. En cas de tumeur non palpable, une radiographie de la pièce opératoire, en l’ayant orientée dans l’espace par des repères radio-opaques, peut aider à cette appréciation macroscopique. L’analyse microscopique reste bien entendu la seule référence pour l’évaluation des berges. Est-elle possible par un examen extemporané peropératoire ? Une étude histologique très détaillée (16) a démontré que l’évaluation complète des berges d’une biopsie mammaire de 2 cm nécessitait la réalisation de 3 000 sections de 6 microns d’épaisseur, ce qui est tout à fait incompatible avec la durée d’un examen extemporané ! De plus, la réalisation de l’examen extemporané est consommatrice de tissu, non réutilisable pour l’examen définitif, toujours plus fiable. L’évaluation cytologique par les techniques d’empreinte des berges a été proposée pour pallier ces inconvénients. Dans les équipes qui utilisent couramment cette technique d’empreintes, une telle évaluation des berges semble très fiable, mais la nécessité d’un cytologiste extrêmement entraîné la rend impropre à une généralisation en pratique courante (17). Que faire en pratique ? L’examen extemporané a montré ses limites du fait de problèmes techniques, des artefacts possibles liés à la congélation, de contraintes de temps, du risque de perte de tissu pour les petites tumeurs ou de défaut d’échantillonnage pour les grosses pièces. Il apparaît donc préférable d’attendre l’examen définitif pour une bonne évaluation de la qualité de l’exérèse. Pour cela, le chirurgien doit aider le pathologiste par une bonne orientation de la pièce : soit en encrant lui-même les berges susceptibles d’une recoupe glandulaire (i.e en général les berges latérales si l’exérèse a porté sur toute l’épaisseur du parenchyme glandulaire de la peau à l’aponévrose musculaire), soit en reprenant, à part de la pièce d’exérèse, les parois du lit d’exérèse (en encrant également leurs faces les plus distales par rapport à la tumeur). L’attente de ce résultat histologique définitif a bien entendu pour conséquence la nécessité de réaliser un certain nombre de réinterventions pour berges envahies (environ 1/3 des cas dans les séries de lésions non palpables). Les patientes doivent être informées de cette éventualité dès que la décision d’une chirurgie conservatrice leur est proposée. Rappelons que l’élargissement d’une chirurgie partielle en mastectomie totale ne peut être réalisé sans l’accord explicite de la patiente et ce, quelles que soient les constatations peropératoires.
  • Que faire lorsque les berges sont microscopiquement envahies ?
    Plusieurs paramètres sont à prendre en compte : l’état des facteurs pronostics généraux (N, taille, grade histopronostique), le degré d’atteinte des berges (focal ou massif), la berge intéressée par l’envahissement lorsqu’elle a été repérée (berges latérales susceptibles d’une reprise glandulaire par opposition à la berge superficielle vers la peau ou profonde vers le muscle où une nouvelle exérèse glandulaire n’est généralement plus possible). La décision thérapeutique va prendre en compte le risque qui paraît le plus préoccupant, local ou général, en privilégiant le traitement du risque général si celui-ci paraît important. Sur le plan local peut être proposé : soit une reprise chirurgicale large pouvant aller jusqu’à la mastectomie (à préférer notamment en cas de berges nettement envahies), soit un surdosage radiothérapique. Il n’existe actuellement pas de réponse simple et définitive et chaque cas doit se discuter en réunion multidisciplinaire où seront “pesés” les différents paramètres afin d’envisager la – ou plus souvent les – différentes solutions possibles avec leurs avantages et inconvénients avant de la – ou les – proposer aux patientes.
L’association d’une irradiation à l’exérèse conservatrice Une méta-analyse (18) reprenant 4 études prospectives randomisées, comparant une chirurgie conservatrice seule à un traitement conservateur radiochirurgical, a montré une réduction du risque de RL de 75 % dans le groupe avec irradiation. L’une des questions actuelles est de savoir s’il existe un sous-groupe de patientes dont le risque de RL de base est faible et où le bénéfice de l’irradiation serait donc très modeste en valeur absolue. Seul Veronesi (5) met en avant un tel sous-groupe pour des patientes âgées (> 65 ans) ayant une petite tumeur et une exérèse en berges saines avec des marges de 2 à 3 cm. Les recommandations actuelles visent donc à proposer, lorsque le traitement conservateur est possible, une association radiochirurgicale systématique et, si l’irradiation semble difficilement réalisable (par choix de la patiente ou contre-indications locales ou générales), à proposer alors une mastectomie totale. Une autre question, non encore complètement résolue, concerne les modalités de la radiothérapie et en particulier la nécessité ou non de l’adjonction d’une surimpression localisée sur le lit tumoral : les premiers résultats d’un essai européen montrent le bénéfice d’une telle surimpression en termes de RL pour les patientes de moins de 50 ans ayant une exérèse en berges saines. Les limites techniques du traitement conservateur : obtenir un résultat esthétique satisfaisant À côté des impératifs carcinologiques, visant donc essentiellement à obtenir une exérèse avec des berges saines, l’autre but du traitement conservateur radiochirurgical est de préserver pour la femme un sein qu’elle reconnaisse encore comme tel, non seulement sur le plan visuel esthétique, mais également sur le plan de la sensibilité (peu étudiée) et du confort pratique (vêtements). Or, l’exérèse de la tumeur entraîne des déformations et le taux de mauvais résultats esthétiques varie de 10 à 30 %, taux variable en fonction de la méthode d’évaluation, de l’évaluateur (patiente, observateur extérieur ou non), de l’étendue des indications du traitement conservateur et du délai depuis le traitement, les résultats tendant à se dégrader avec le temps. Les facteurs de mauvais résultats esthétiques Le volume d’exérèse glandulaire est, bien sûr, un facteur essentiel : il dépend de la taille de la tumeur, de la taille de tissu sain que l’on souhaite enlever autour de la tumeur ainsi que du volume initial du sein. On estime habituellement qu’au-delà d’un volume d’exérèse représentant 100 cc, le résultat esthétique sera mauvais pour la plupart des seins si on se limite à un geste chirurgical “simple”. C’est sans doute la raison qui a fait initialement réserver le traitement conservateur aux tumeurs de moins de 3 cm. La localisation de la tumeur est également un facteur qui influence le résultat esthétique. Ainsi la résection d’une tumeur rétro-aréolaire ou des segments inférieurs va-t-elle entraîner, à taille tumorale égale, des déformations plus importantes qu’une exérèse externe où le remodelage est plus aisé. La localisation des incisions est également un facteur influençant le résultat esthétique. L’incision cutanée doit respecter les lignes de soutien du sein, éviter de les croiser (au niveau axillaire en particulier), voire “se camoufler” (incisions periaréolaires sous-mammaires ou axillaires périphériques) lorsque la tumeur est suffisamment éloignée de la peau pour ne pas justifier une exérèse cutanée systématique. L’expérience de l’opérateur est aussi un facteur essentiel selon son aptitude à utiliser ou non des techniques empruntées aux plasticiens. Enfin, l’irradiation pourra également modifier les résultats esthétiques selon les modalités et les doses utilisées. Comment diminuer les mauvais résultats esthétiques Le problème peut être envisagé de plusieurs façons :
  • soit restreindre les indications du traitement conservateur en limitant ses indications aux petites tumeurs de “bonne” localisation. De nombreuses études ayant montré la légitimité du traitement conservateur dans différentes circonstances, il n’est actuellement plus licite de continuer sur l’ancien dogme “mastectomie totale pour les tumeurs de 3 cm ou centrales” ;
  • soit élargir les indications du traitement conservateur en utilisant des techniques chirurgicales plus complexes mais permettant d’obtenir de bons résultats esthétiques dans des cas jugés classiquement difficiles ;
  • soit, enfin, en faisant réduire la taille de la tumeur.
Élargir les indications : l’oncoplastie mammaire L’exérèse d’une tumeur mammaire va entraîner des déformations du sein avec diminution globale de son volume, rupture du galbe, bascule de la plaque aréolomamelonnaire vers le site d’exérèse, asymétrie par rapport à l’autre côté, toutes déformations plus ou moins importantes que le chirurgien doit s’efforcer de corriger d’emblée. C’est l’oncoplastie mammaire que Krishna B. Clough développe dans ce numéro et qui s’étend du choix de l’incision cutanée à l’utilisation de techniques de reconstruction partielle ou de mammoplasties. Lorsqu’il est nécessaire de recourir à des techniques complexes, il peut alors être judicieux de proposer dans un premier temps une tentative de réduction du volume tumoral par chimiothérapie qui permettra, dans un certain nombre de cas, de se retrouver dans une situation chirurgicale plus simple. Réduire la tumeur : la chimiothérapie première La chimiothérapie première dite néoadjuvante a été proposée pour des tumeurs ne pouvant être traitées d’emblée par un traitement conservateur classique mais qui n’étaient ni inflammatoires, ni localement évoluées. L’un des objectifs de cette stratégie était de réduire suffisamment la tumeur pour permettre un traitement conservateur secondaire. Trois essais prospectifs randomisés (19-21) ont confirmé cette hypothèse en montrant un gain en termes de conservation mammaire dans 2/3 des cas dans l’immédiat dans l’essai de Mauriac, avec 45 % de conservation à 10 ans, la survie, en revanche, étant identique dans les 2 bras (chimiothérapie première suivie d’un traitement local adapté à la réponse versus traitement local premier suivi du traitement systémique adjuvant). Plusieurs questions restent non résolues.
  • La sélection des patientes.
    Dans l’idéal, il faudrait pouvoir proposer ce traitement de réduction aux patientes dont la tumeur va effectivement réduire sous chimiothérapie. Il n’existe actuellement pas de facteur prédictif identifié de réponse à la chimiothérapie et l’attitude actuelle est de proposer cette alternative thérapeutique à toutes les patientes ayant une tumeur relevant d’une mastectomie totale, mais qui souhaiteraient garder leur sein et ce, d’autant qu’elles auraient de toute façon une chimiothérapie adjuvante.
  • Les modalités du traitement local après réduction par la chimiothérapie.
    Différentes modalités ont été réalisées selon les études : chirurgie conservatrice suivie de radiothérapie, radiothérapie suivie de chirurgie en cas de résidu tumoral, radiothérapie exclusive en cas de réponse clinique complète. L’essai de Mauriac (21) tend à montrer que l’association classique chirurgie-radiothérapie serait celle susceptible de donner le meilleur contrôle local. La tendance actuelle est donc de proposer un traitement conservateur selon les mêmes principes et modalités que lorsque la conservation mammaire est possible d’emblée. Cela nécessite de mettre en place un repérage initial de la tumeur (clip laissé en place lors de la biopsie diagnostique initiale), afin de pouvoir réaliser un geste chirurgical bien orienté en cas de réponse clinique complète. Il faut également souligner que la résection en berges saines reste un impératif, mais que l’évaluation pré-, per- et postopératoire est peut-être encore plus difficile dans ces cas de régression tumorale, avec, souvent, une très mauvaise définition des limites de la tumeur.
  • Le taux de RL après ces traitements conservateurs.
    Il semble plus important (20 % à 10 ans ?) que ceux observés dans les essais comparant traitement conservateur à la mastectomie. Il s’agit, bien sûr, de populations différentes avec, en particulier, des tailles tumorales plus grandes. Les patientes qui peuvent bénéficier de cette chimiothérapie première doivent en être informées, en leur précisant aussi que le taux de survie reste équivalent et que l’on a montré qu’à 10 ans, près d’une femme sur deux avait conservé son sein avec une chimiothérapie première, alors qu’elles avaient toutes été mastectomisées en cas de chirurgie première ! La réalisation d’une chirurgie conservatrice dans le cadre du traitement local du cancer du sein pose encore de nombreux problèmes non résolus. Elle oblige le chirurgien à une concertation pluridisciplinaire tant sur le plan de l’évaluation préopératoire avec les spécialistes de l’imagerie, qu’avec les pathologistes, afin d’évaluer au mieux la qualité de l’exérèse, ainsi qu’avec les autres thérapeutes avant et/ou après la décision du geste. Le chirurgien doit également élargir ses connaissances aux techniques de chirurgie plastique. Ainsi pourra-t-il répondre aux deux impératifs actuels de cette chirurgie conservatrice : obtenir une exérèse tumorale en berges saines et conserver à la patiente un sein esthétiquement acceptable.
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centre(s) d’intérêt
Sénologie