Vie professionnelle

Les essais cliniques actuellement ouverts en France


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Essais de l'IFCT

L'Intergroupe francophone de cancérologie thoracique (IFCT) a 14 essais ouverts (tableau I).

CBNPC métastatiques sans addiction oncogénique

Première ligne, patients en bon état général : IFCT-1701 DICIPLE

L'immunothérapie par pembrolizumab, seule ou associée à la chimiothérapie est aujourd'hui le standard thérapeutique de 1re ligne pour la prise en charge des patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique, quelle que soit l'histologie tumorale. Ces stratégies, si elles permettent d'éviter une progression tumorale précoce sous immuno­thérapie, peuvent s'associer à un risque d'événements indésirables lié à l'administration de la chimiothérapie au long cours, notamment avec le pémétrexed.

L'immunothérapie combinée est une stratégie pertinente pour éviter une chimiothérapie de 1re ligne, en particulier en situation indépendante de l'expression de PD-L1. L'essai CheckMate 227 a inclus des patients avec un CBNPC de stade IV et PD-L1 ≥ 1 % (n = 1 189). Ils ont été randomisés (1 :1 :1) entre 3 groupes : nivolumab et ipilimumab ; nivolumab seul ; chimiothérapie seule. Les patients ayant un statut PD-L1 < 1 % (n = 550) ont été randomisés entre nivolumab et ipilimumab, nivolumab et chimiothérapie, et enfin chimiothérapie seule. Le doublet nivolumab et ipilimumab a amélioré de manière significative la survie globale (SG) par rapport à la chimiothérapie chez les patients n'ayant jamais été traités et présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % ou < 1 % : après un suivi médian de 43,1 mois, les patients PD-L1 ≥ 1 % avaient un bénéfice de SG de l'association nivolumab et ipilimumab par rapport à la chimiothérapie en SG (HR = 0,79 ; IC95 : 0,67-0,93) ; chez les PD-L1 < 1 %, la SG était meilleure dans le groupe nivolumab et ipilimumab par rapport au groupe chimiothérapie avec un HR de 0,64 (IC95 : 0,51-0,81) [1].

L'essai IFCT-1701 DICIPLE est une étude de phase III randomisée, comparant une continuation du doublet d'immunothérapie nivolumab-ipilimumab jusqu'à ­progression à une observation chez des patients naïfs de traitement quelle que soit l'expression de PD-L1 après un traitement d'induction par nivolumab-ipilimumab (figure 1) ; 1 360 patients seront inclus dans cette étude.

L'objectif principal est de démontrer que la survie sans progression (SSP) à partir de la date de randomisation n'est pas statistiquement différente entre le bras A standard et le bras B stop and go. Les principaux objectifs secondaires sont la qualité de vie, la SSP à compter de la date de début de 2e ligne ou de reprise de l'immuno­thérapie, et la SG.

Première ligne, patients avec altération de l'état général : IFCT-1802 SAVIMMUNE

L'intérêt de l'immunothérapie chez les patients ayant un CBNPC métastatique, mais avec un état général altéré, reste discuté. Plusieurs études de cohorte, essentiel­lement avec l'immunothérapie en lignes avancées, suggèrent en effet des taux de réponse limités en situation de performance status (PS) ≥ 2. Cependant, l'impact du taux d'expression de PD-L1 sur la probabilité de réponse est important en 1re ligne, mais les essais cliniques princeps avec l'immunothérapie n'incluaient que des patients avec un PS 0 ou 1.

L'essai IFCT-1802 SAVIMMUNE est une étude de phase II évaluant la tolérance et l'efficacité du durvalumab chez les patients ayant un PS ECOG 2-3, naïfs de traitement et présentant un CBNPC avec expression élevée de PD-L1 ; 67 patients devront être inclus.

L'objectif principal est d'évaluer la tolérance du durva­lumab chez les patients PS 2-3, naïfs de traitement présentant un CBNPC de stade IV exprimant fortement le PD-L1. Le critère principal sera le pourcentage de patients ayant présenté un événement indésirable lié au traitement de grade 3 à 5 à 8 semaines.

Première ligne, patients âgés : IFCT‑1805 ELDERLY

Plusieurs études, dont l'essai de l'IFCT‑0501 avec l'association carboplatine et ­paclitaxel ­hebdomadaire, ont démontré l'intérêt d'une ­chimiothérapie adaptée en situation de CBNPC métastatique ­diagnostiqué chez un sujet âgé ; dans le contexte des ­résultats des ­associations chimiothérapie et immuno­thérapie, les protocoles de chimiothérapie évalués en association avec le pembrolizumab sont ­standards, et l'intérêt d'une évaluation de ces associations dans le contexte des données chez les sujets âgés, reste à évaluer, compte tenu de la faible proportion de patients âgés inclus dans les essais princeps.

Le protocole IFCT-1805 ELDERLY est une étude phase III randomisée évaluant l'association de la chimio­thérapie par carboplatine et paclitaxel hebdomadaire et de l'atézoli­zumab chez des sujets âgés atteints de CBNPC ; 500 patients seront inclus dans cet essai dont l'objectif principal est la SG.

Lignes avancées : IFCT-1502 CLINIVO

En situation de CBNPC réfractaire, l'immuno­thérapie est un standard thérapeutique depuis 2015. La cohorte IFCT-1501 CLINIVO a inclus plus de 900 patients traités par nivolumab dans le cadre de l'autorisation temporaire d'utilisation de ce médicament en 2015. L'objectif de ce projet est de vérifier l'efficacité et la tolérance du nivolumab et de décrire les caractéristiques cliniques à long terme de ces patients, en particulier les traitements reçus après le nivolumab. La survie à 5 ans est en cours d'analyse.

Lignes avancées : IFCT-1602 CHIVA2

L'essai IFCT-1602 CHIVA2 est une étude de phase II évaluant l'efficacité de l'immunothérapie par nivolumab en ligne avancée après chimiothérapie antérieure chez des patients VIH+ présentant un CBNPC métastatique ; 30 patients seront inclus.

CBNPC métastatiques avec addiction oncogénique

Mutations de l'EGFR : IFCT-1804 ORBITAL

L'essai IFCT-1804 ORBITAL est une étude multicentrique de phase II évaluant l'efficacité et la sécurité de l'osimertinib chez les patients atteints d'un CBNPC avec mutation de l'EGFR présentant des métastases cérébrales ou leptoméningées ; au total 117 patients seront inclus dans diverses situations cliniques (figure 2).

Réarrangements de ALK : IFCT-1902 ORAKLE

L'essai IFCT-1902 ORAKLE est une étude de phase II monobras, multicentrique évaluant l'efficacité et la tolérance du lorlatinib en monothérapie après échec en 1re ligne de traitement d'un inhibiteur d'ALK de 2de génération chez des patients présentant un CBNPC de stade avancé avec réarrangement de ALK (figure 3) ; 112 patients seront inclus dans cette étude.

Ces 2 études s'inscrivent dans le cadre de l'AMM de thérapies ciblées disponibles aujourd'hui hors essai clinique, mais répondent à l'objectif médical et de recherche académique d'explorer des sous-groupes de patients d'intérêt, spécifiques pour une meilleure définition des stratégies thérapeutiques. L'enjeu est celui de l'identification précoce des patients éligibles afin de permettre une inclusion dans ces études sans retarder la prise en charge thérapeutique.

Réarrangements de ALK et de ROS1 : IFCT-1803 LORLATU

Cette étude est une étude de cohorte observationnelle ambispective, recrutant 250 patients atteints d'un CBNPC et traités par lorlatinib dans le cadre de l'ATU de ce médicament, entre 2015 et 2019. Les objectifs sont l'évaluation des taux de réponse, de la SSP et de la SG, avec la description des séquences thérapeutiques reçues chez ces patients. Ces données seront complémentaires de celles de l'essai IFCT- 1902 ORAKLE.

Mutations de HER2 : IFCT-1703 R2D2

En l'absence de standard thérapeutique en situation de CBNPC avec mutation de HER2, l'essai IFCT- 1703 R2D2 est une étude de phase II du trastuzumab en combinaison avec le pertuzumab chez des patients présentant un CBNPC prétraité avec une mutation HER2 et recevant du docétaxel (figure 4). Le critère de jugement principal est le taux de réponse objective à 6 semaines ; 45 patients seront inclus.

Mutations de BRAF : IFCT-1904 ENCO-BRAF

Dans le contexte de la mise à disposition récente de l'association dabrafénib et tramétinib sur la base de données d'essais de phase II, l'essai IFCT- 1904 ENCO-BRAF est une étude de phase II évaluant l'inhibiteur de BRAF encorafénib en combinaison avec l'inhibiteur de MEK binimétinib chez des patients atteints d'un CBNPC présentant une mutation BRAF V600E (figure 5). L'essai développe une cohorte de 2de ligne randomisée contre le docétaxel ; 105 patients seront inclus.

CBNPC localement avancés

En situation de CBNPC localement avancé non ­résécable, l'essai RTEP-7, une étude de phase II-III randomisée, évalue l'intérêt d'une redistribution de dose personnalisée chez des patients atteints d'un CBNPC inopérable et ayant une TEP-FDG positive à 42 Gy de la radiochimiothérapie pulmonaire à visée curative. L'objectif est le taux de contrôle loco­régional de la maladie à 15 mois.

CBPC

L'étude CLINATEZO est une étude rétrospective dont l'objectif est d'évaluer en situation de vie réelle l'efficacité et la tolérance de l'association atézolizumab + chimiothérapie, chez les patients atteints d'un cancer bronchique à petites cellules (CBPC), ayant reçu le traitement dans le cadre du programme d'ATU. Les caractéristiques cliniques et le 1er traitement reçu après l'association atézolizumab + chimiothérapie seront décrits. Les objectifs principaux sont la SG, la SSP, la meilleure réponse et la durée de traitement.

Tumeurs rares

CBP neuroendocrines à grandes cellules : GCO-001 NIPINEC

Le traitement des cancers bronchopulmonaires neuro-­endocrines à grandes cellules (CNEGC) métastatiques est différent de celui des CBNPC. Il faut souligner le faible nombre d'essais thérapeutiques dans cette pathologie avec un écueil supplémentaire représenté par la difficulté de diagnostic de CNEGC sur des biopsies de petite taille. La relecture de lames fait changer le diagnostic en CBPC ou en CBNPC avec composante neuroendocrine dans plus de 30 % des cas. En situation de 1re ligne, le concept émergent est celui de l'analyse moléculaire d'un panel d'altérations oncogéniques, non seulement pour identifier les rares situations d'altération ciblable par un traitement ciblé, de type mutation de l'EGFR ou réarrangement de ALK, mais surtout pour différencier les CNEGC avec un profil plus proche de celui des carcinomes à petites cellules (avec perte de RB1, par exemple) de ceux plus proches des carcinomes non à petites cellules (avec altération de KRAS, par exemple) [2] ; ce profil pouvant guider les choix de la chimiothérapie, de type platine et étoposide ou platine et gemcitabine, taxane, ou vinorelbine, respectivement, en situation métastatique, voire en situation adjuvante.

Une seule étude, rétrospective, a évalué les traitements de 2de ligne des CNEGC. L'analyse a porté sur 18 patients ayant reçu en 1re ligne un traitement à base de sels de platine et traités en 2de ligne (72 %) ou plus (28 %) par amrubicine avec un taux de réponse de 28 %. Si l'expression de PD-L1 est plus rare (10 % des cas), la charge mutationnelle est souvent élevée. Dans ce contexte, l'essai GCO-001 NIPINEC est une étude de phase II randomisée évaluant l'efficacité et la tolérance du nivolumab en monothérapie et de l'association nivolumab et ipilimumab chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines peu différenciées avancées, réfractaires pulmonaires et gastroentéropancréatiques ; 180 patients seront inclus dans cette étude.

Mésothéliome : IFCT-1901 IND227

Le standard thérapeutique dans le mésothéliome en 1re ligne est l'association cisplatine et pémétrexed, qui avait démontré sa supériorité à une monochimiothérapie par cisplatine seul ; si l'essai de phase III IFCT-GFPC 07-01 MAPS avait mis en évidence le bénéfice de l'adjonction du bévacizumab dans ce contexte, avec une médiane de SG de 19 mois, tous les patients n'y sont pas éligibles et le bévacizumab n'a aujourd'hui pas d'AMM dans cette indication. L'immunothérapie, en situation d'échec de la chimiothérapie, semble pertinente, sur la base d'essais de phase II, en particulier l'essai IFCT-1501 MAPS-2 qui a évalué le nivolumab ou l'association nivolumab et ipilimumab [3] ; l'essai de phase III PROMISE (ETOP 9-15) ayant inclus 144 patients ne montrait pas de différence en termes de SSP entre les 2 bras de traitement et l'analyse de sous-groupes ne mettait en évidence aucune différence avec les variables testées [4]. En 1re ligne, des données récentes, ­rapportées lors du World Conference on Lung Cancer en août 2020, montrent le bénéfice de l'association nivolumab et ipilimumab par rapport à la chimiothérapie [5].

L'essai IFCT-1901 IND227, conduit en partenariat avec le Canadian Cancer trials Group (CCTG) est une étude randomisée de phase II/III évaluant le pembrolizumab en association avec la chimiothérapie chez des patients atteints de mésothéliome ; 440 patients seront inclus, l'objectif de l'essai étant la SG.

Essais du GFPC

Le Groupe français de pneumo-cancérologie (GFPC) a 7 essais ouverts (tableau II) :

  • interventionnels : PERSEE, DENIVOS, IMMUNO­ADDICT ;
  • observationnels : EXPLORE-ALK, OBSTINATE, IMAD-3 et EXPLORE-Crizolong.

CBNPC sans addiction oncogénique

PERSEE GFPC 01-2020

Rationnel : En 1re ligne des CBNPC de stade avancé sans mutation EGFR ou réarrangement ALK, l'association chimiothérapie-pembrolizumab a permis d'améliorer de façon significative la SG et la SSP face à la chimiothérapie. Ce bénéfice était retrouvé quel que soit le niveau d'expression de PD-L1 (< 1 %, 1-50 %, ≥ 50 %). Or le traitement de référence des CBNPC avec un taux de PD-L1 ≥ 50 % est actuellement le pembrolizumab en monothérapie.

  • Objectif principal : évaluer la SSP selon RECIST 1.1 revue de façon centralisée par un panel d'experts cliniciens.
  • Objectifs secondaires : SSP selon RECIST 1.1 par les investigateurs, SSP selon iRECIST revue de façon centralisée par un panel d'experts cliniciens, SG, réponse objective, durée de traitement, durée de réponse, tolérance, analyse de sous-groupes d'importance.
  • Objectifs exploratoires : proportion de progression précoce, qualité de vie, biomarqueurs prédictifs de réponse, mécanisme de résistance.
  • Principaux critères d'inclusion : CBNPC de stade IV ou stade III non irradiable ou non résécable, PD-L1 ≥ 50 % sur les cellules tumorales, patient âgé de 18 ans et plus, PS 0 à 1, métastases cérébrales acceptées si asymptomatiques ou symptomatiques traitées et stables.
  • Principaux critères d'exclusion : mutation activatrice connue de l'EGFR ou translocation d'EML4-ALK ou ROS-1, maladie auto-immune active connue ou suspectée, corticothérapie systémique > 10 mg de predni­sone par jour, maladie pulmonaire interstitielle symptomatique.

DENIVOS GFPC 06-2017

Rationnel : Il existe des données précliniques en faveur d'une interaction possible entre l'anti-RANK-RANK ligand (dénosumab) et l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire (nivolumab), mais elles sont discordantes et parcellaires. Des cas cliniques ont rapporté des résultats carcinologiques très encourageants concernant cette association. Le blocage de la liaison RANK-RANKL chez des patients sous nivolumab n'a pas été évalué dans un essai clinique jusqu'à présent dans le cancer bronchique.

  • Objectif principal : évaluer le taux de réponse objective (réponse complète, réponse partielle) en fonction du taux de PD-L1 (recherché en IHC et considéré positif si ≥ 1 % des cellules tumorales).
  • Objectifs secondaires :

– évaluer le taux de contrôle de la maladie (réponse complète, réponse partielle, stabilité), la SG, la SSP, dans l'ensemble de la population étudiée, selon le taux de PD-L1, et selon le type histologique (adénocarcinome versus épidermoïde) ;

– évaluer le délai de survenue du 1er événement osseux ;

– évaluer la toxicité de l'association du dénosumab et du nivolumab.

  • Principaux critères d'inclusion : CBNPC prouvé cytologiquement ou histologiquement de stade IV, PS 0 ou 1, pour les CBNPC non épidermoïdes, patients sans mutation activatrice de l'EGFR, et sans réarrangement de l'ALK et ROS1, sans mutation BRAF V600E, patients porteurs de métastases osseuses symptomatiques ou non, confirmées sur radiographie, TDM, IRM, ou TEP-TDM, résultat du statut PD-L1 disponible.
  • Principaux critères d'exclusion : patients ayant déjà été traités par immunothérapie antérieurement, méta­stases cérébrales symptomatiques, antédécents de maladies auto-immunes ou de pneumopathie inter­stitielle diffuse, traitement immunosuppresseur ­systémique.

CBNPC avec addiction oncogénique

IMMUNOADDICT

Rationnel : Il est recommandé de traiter en 1re intention les patients porteurs de drivers oncogéniques tels que EGFR, ALK, ROS1 par thérapies ciblées orales. À progression, une fois les thérapies ciblées disponibles épuisées, les bénéfices attendus des chimiothérapies ou des anti-PD-1/PD-L1 utilisés séparément restent modestes. Des analyses de sous-groupes d'études testant les associations sel de platine-pémétrexed-atézo­lizumab avec ou sans bévacizumab semblent prometteuses chez ces patients porteurs de drivers oncogéniques.

  • Objectif principal : évaluer par un comité de revue indépendant le taux de réponse objective selon RECIST 1.1.
  • Objectifs secondaires : évaluer la SSP, la durée de réponse, la SG, le temps jusqu'à détérioration des symptômes respiratoires et la toxicité.
  • Principaux critères d'inclusion : carcinome bronchique non épidermoïde de stade IIIb/IV cytologiquement ou histologiquement prouvé, tumeur porteuse d'une mutation activatrice du gène de l'EGFR, d'un remaniement du gène ALK ou d'un oncogène de fusion de ROS1 déjà traitée par une ou plusieurs thérapies ciblées adaptées à l'oncogène et arrêtées pour progression ou intolérance. Pas de chimiothérapie antérieure sauf si le nombre de cycles reçus est inférieur à 3 et que la dernière injection remonte à plus de 1 an.
  • Principaux critères d'exclusion : métastases cérébrales actives ou non traitées, métastases lepto­méningées, principales pathologies auto-immunes, fibrose pulmonaire.

EXPLORE-ALK GFPC 03-2019

Rationnel : Le traitement de référence actuel de 1re ligne des stades avancés des CBNPC avec réarrangement ALK repose sur des inhibiteurs de ALK de 2de génération. Les mécanismes de résistance, lorsqu'ils sont recherchés, peuvent reposer sur des prélèvements tissulaires ou sanguins. Ces données d'activité, de tolérance et de mécanismes de résistance sont issues surtout d'essais cliniques ou de séries rétrospectives. Des données de vraie vie avec un suivi prospectif permettant de mieux évaluer l'impact des différentes séquences et les modalités de progression de chacune des thérapeutiques chez ces patients sont nécessaires pour améliorer la prise en charge de ces patients.

  • Objectif principal : constitution d'une cohorte prospective avec une partie rétrospective de patients atteints de CBNPC ALK réarrangés de stades méta­statiques.
  • Objectifs secondaires : caractériser ces patients pris en charge dans les centres du GFPC (et associés) sur le plan clinique, évaluer les séquences thérapeutiques, l'efficacité et la tolérance des différentes lignes de traitement, évaluer les modalités de progression et la pratique courante en termes de recherche de mécanisme de résistance (techniques, résultats) et la proportion de mutations de résistance mise en évidence.
  • Principaux critères d'inclusion : patients atteints de CBNPC confirmés histologiquement ou cytologiquement, de stade avancé avec un réarrangement ALK, initiant un traitement pour la partie prospective. Pour la partie rétrospective : patients ayant initié un traitement par alectinib entre le 1er août 2018 et 1er avril 2020.
  • Principaux critères d'exclusion : patients sous curatelle/tutelle.

EXPLORE Crizolong GFPC 05-2019 

Rationnel : Le traitement actuel de référence des CBNPC avancés avec réarrangement ALK repose sur des ALK- inhibiteurs de 2e génération. Il existe cependant des patients qui tirent un bénéfice à long terme du crizotinib. Le rôle des comutations et des partenaires de fusion a été soulevé.

  • Objectif principal : à partir d'une cohorte rétro­spective de patients avec CBNPC ALK réarrangé, définis comme longs répondeurs au crizotinib en 1re ligne ou au-delà, l'objectif est d'identifier les caractéristiques cliniques et moléculaires de ces patients particuliers, pris en charge en dehors d'un essai clinique.
  • Critères d'inclusion : CBNPC de stade avancé confirmés histologiquement ou cytologiquement avec réarrangement ALK, patients ayant reçu du crizotinib pendant plus de 18 mois en 1re ligne (> 150 % de la SSP de l'essai pivot d'enregistrement), et pendant plus de 10 mois en 2de ligne (> 150 % de la SSP en 2de ligne dans l'essai pivot de phase III), âge > 18 ans.
  • Critères d'exclusion : crizotinib administré dans le cadre d'un essai clinique.

IMAD-3

Rationnel : Dans les études pivotales de phase III ayant évalué les anti-PD-1/PD-L1 en 1re ligne de traitement du CBNPC en monothérapie ou en association avec un doublet de chimiothérapie, très peu de patients étaient porteurs d'une tumeur avec addiction oncogénique, seuls les patients EGFR mutés ou ALK remaniés étaient signalés. Toutefois, aucune information n'était disponible sur la présence d'autres anomalies moléculaires d'intérêt, en particulier de mutation de BRAF, HER2, MET ou de translocation de RET.

  • Objectif principal : évaluation de l'efficacité de l'immunothérapie en 1re ligne de traitement dans le CBNPC avec mutation BRAF, HER2, MET ou translocation RET.
  • Critères d'inclusion : CBNPC de type adéno­carcinome, porteur d'une mutation ou d'une anomalie permettant une thérapie ciblée (mutation BRAF, mutation HER2, mutation saut d'exon 14 de MET, translocation RET), ayant été traité en 1re ligne par anticorps anti-PD-1/ PD-L1, hors essai clinique, en monothérapie ou associé à une chimiothérapie.
  • Critères d'exclusion : patients sous curatelle/tutelle.

CBNPC de stade III

OBSTINATE GFPC 06-2019

Rationnel : Les modalités de traitement des stades III sont multiples, principalement adaptées à l'âge, à l'état général et aux paramètres fonctionnels respiratoires des patients. Très peu de données de qualité de vie en fonction de ces différentes modalités de traitement ont été publiées à ce jour.

Objectif principal : évaluation de la qualité de vie reportée par les patients atteints de CBNPC de stade III non résécable, dans la pratique courante de l'oncologie. Les cohortes d'intérêt seront préalablement définies selon les stratégies thérapeutiques suivantes :

– cohorte 1 : radiochimiothérapie concomitante et consolidation par immunothérapie (cRT-CT + IO) ;

– cohorte 2 : radiochimiothérapie séquentielle et consolidation par immunothérapie (sRT-CT + IO) ;

– cohorte 3 : radiochimiothérapie concomitante (cRT-CT) ;

– cohorte 4 : radiochimiothérapie séquentielle (sRT- CT) ;

– cohorte 5 : chimiothérapie seule (CT) ;

– cohorte 6 : chimiothérapie associée à l'immuno­thérapie (CT + IO) ;

– cohorte 7 : radiothérapie seule (RT) ;

– cohorte 8 : immunothérapie seule (IO) ;

– cohorte 9 : thérapie ciblée seule (TT) ;

– cohorte 10 : soins palliatifs exclusifs (BSC).

  • Critères d'inclusion : CBNPC prouvé de stade TNM III (8th TNM IASLC edition) non résécable, naïf de tout traitement, patient acceptant et capable de compléter les données via les auto‑­questionnaires de qualité de vie. Les patients sans traitement local ou systémique anticancéreux sont éligibles (un traitement palliatif par radiothérapie est ­considéré comme meilleur soin de support). Les patients ­participant à d'autres études interventionnelles ou non interventionnelles peuvent être inclus.
  • Critères d'exclusion : stade précoce de CBNPC initialement traité localement (chirurgie ou autre) et classifié en TNM stade III (selon la 8e édition de la classification TNM IASLC).

Essais de l'EORTC

L'European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) a 7 essais en cours (tableau III) :

  • interventionnels : EORTC-1205-LCG, HALT, ALKALINE, NivoThym et NEMO ;
  • diagnostic moléculaire : SPECTA.

CBNPC avec addiction oncogénique

HALT EORTC-1702 LCG-ROG

Rationnel : Après une réponse initiale à une thérapie ciblée, les patients atteints d'un CBNPC avancé avec des mutations actionnables développent une résistance, avec une progression limitée observée chez 15-40 % des patients (≤ 3 lésions), appelée maladie oligoprogressive (OPD). La prise en charge optimale de ces patients est incertaine, les options thérapeutiques systémiques ultérieures étant limitées. L'avantage supplémentaire obtenu par la radiothérapie stéréotaxique pour l'ablation­ de l'OPD avant le changement du traitement ­systémique est une question importante.

L'étude HALT évaluera si le traitement par radiothérapie stéréotaxique sur les sites de OPD peut augmenter la durée pendant laquelle les patients tirent un bénéfice clinique avec une thérapie ciblée.

  • Objectif principal : évaluer la SSP définie comme le temps entre la randomisation et le premier des événements suivants ou le décès, quelle qu'en soit la cause :

– évolution cliniquement symptomatique nécessitant une intervention oncologique palliative spécifique pour la tumeur (par exemple, modification de la thérapie systé­mique ou radiothérapie localisée non stéréotaxique) ;

– nouvelles lésions intracrâniennes ou aggravation des lésions existantes ne se prêtant pas à une chirurgie radicale ou à une radiochirurgie stéréotaxique ;

– apparition de nouvelles lésions extracrâniennes ou progression de lésions extracrâniennes existantes ne répondant pas aux critères de traitement par radiothérapie stéréotaxique (par exemple, taille > 5 cm) ;

– développement ou progression de plus de 3 nouvelles lésions extracrâniennes (c'est-à-dire progression généralisée).

  • Objectifs secondaires : temps avant le début de la ligne successive ; SG ; identification des tendances de progression de la maladie afin de mieux documenter l'histoire naturelle du CBNPC avec addiction onco­génique ; toxicité de la radiothérapie (événements aigus, définis comme ≤ 90 jours après la date de début de la radiothérapie) ; toxicité de la radiothérapie (événements tardifs, définis comme > 90 jours après la date de début de la radiothérapie) ; qualité de vie ; délai avant l'échec du traitement de la ligne suivante.
  • Principaux critères d'inclusion : réponse confirmée clinique et/ou radiologique au traitement par thérapie ciblée (évaluée localement, généralement 2-3 mois après le début du traitement) ; oligoprogression confirmée (définie comme progression de ≤ 3 sites extra­crâniens de la maladie).
  • Principaux critères d'exclusion : plus de 3 sites extracrâniens de la maladie en progression ; métastases cérébrales en progression ou récemment diagnostiquées qui ne se prêtent pas à une chirurgie radicale ou à une radiothérapie stéréotaxique ; radiothérapie précédente à proximité de la lésion oligo­progressive excluant une radiothérapie stéréotaxique.

ALKALINE EORTC-1825- LCG

Rationnel : Le traitement standard pour les patients atteints d'un cancer du poumon avec translocation d'ALK est représenté par un traitement personnalisé avec des inhibiteurs d'ALK. Pendant ces traitements, la tumeur peut évoluer, à la suite de l'apparition des mécanismes de résistance. Les mécanismes sous-jacents à la résistance peuvent inclure le développement d'autres altérations moléculaires, principalement des mutations, y compris dans le gène ALK. Les altérations peuvent être identifiées en analysant le tissu tumoral obtenu par biopsie solide. Cependant, une rebiopsie de la tumeur est parfois difficile et/ou risquée et pourrait ne pas permettre de fournir suffisamment de tissu pour les tests. C'est pourquoi, ces dernières années, de nouveaux tests ont été mis au point pour identifier les mutations dans le plasma.

Le lorlatinib est un médicament déjà approuvé après l'échec d'autres inhibiteurs d'ALK.

L'objectif de cette étude est d'identifier les populations de patients qui pourraient bénéficier le plus d'un traitement par lorlatinib.

  • Objectif principal : évaluer la SSP à 12 mois.
  • Objectifs secondaires : SG ; évaluation de la réponse ; évaluation de la réponse au niveau cérébral ; durée de la réponse ; sécurité.
  • Principaux critères d'inclusion : traitement antérieur avec au moins un inhibiteur d'ALK de 2e génération. L'inhibiteur d'ALK de 2e génération (céritinib, alectinib, brigatinib) doit être le dernier traitement ; maladie évolutive pendant le traitement avec un inhibiteur d'ALK de 2e génération avant l'administration du lorlatinib ; métastases cérébrales ou leptoméningées autorisées si elles sont asymptomatiques et/ou contrôlées (dose stable de stéroïdes 7 jours avant le début du traitement par lorlatinib).
  • Principaux critères d'exclusion : compression de la moelle épinière (les patients qui ont reçu un traitement adéquat pendant les 3 semaines précédant l'inclusion sont autorisés) ; chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inclusion ; un traitement par radiothérapie les 2 semaines avant l'inclusion (les exceptions sont : radiothérapie palliative, ≤ 10 fractions, si elle est terminée au moins 48  heures avant l'inclusion, une irradiation stéréotaxique cérébrale est autorisée si effectuée au moins 2 semaines avant l'inclusion, une irradiation panencéphalique si elle effectuée au moins 4 semaines avant l'inclusion).

Mésothéliome pleural

EORTC-1205-LCG

Rationnel : Le traitement radical multimodal du méso­théliome­ pleural malin (MPM) est controversé, avec un débat sur la procédure chirurgicale à effectuer (pneumo­nectomie extrapleurale (EPP) ou pleurectomie/décortication (PD)), le cas échéant. Afin d'éclairer ce débat, une étude randomisée pour évaluer la séquence de chirurgie et de chimiothérapie la plus optimale a été initiée. Il s'agit d'un essai de phase II multicentrique, randomisé et non comparatif. Les patients atteints d'un MPM en stade précoce seront randomisés entre :

– bras A : PD immédiate suivie de 3 cycles de chimiothérapie (pémétrexed et cisplatine) ;

– bras B : 3 cycles de chimiothérapie (même schéma) suivis de PD pour les patients non progressifs.

  • Objectif principal : la réussite d'un traitement multimodal dans un délai de 20 semaines, défini comme : avoir reçu 3 cycles de chimiothérapie plus l'intervention chirurgicale ; et être en vie, sans signes de maladie évolutive et sans effet indésirable persistant de grade 3-4 lié au traitement.
  • Objectifs secondaires : respect des indicateurs de qualité et d'uniformité de la chirurgie ; SSP ; SG ; temps jusqu'à échec du traitement ; morbidité et mortalité opératoire ; toxicité et tolérance.
  • Principaux critères d'inclusion : mésothéliome pleural de stade cT1-3, N0-2, M0 selon la classification UICC TNM ; un PET-FDG montrant l'absence de métastase à distance et l'absence de métastase dans les ganglions sus-claviculaires et cœliaques ; aucune invasion des structures médiastinales (cœur, aorte, colonne vertébrale, œsophage, etc.) et aucune invasion étendue de la paroi thoracique (T4) ; les lésions focales de la paroi thoracique sont acceptées.
  • Principaux critères d'exclusion : présence d'une maladie systémique grave et incontrôlée ; présence d'une comorbidité cardiovasculaire importante (évaluée par un cardiologue) excluant la chirurgie.

NEMO EORTC-08112-LCG

Rationnel : Le MPM est une tumeur rare et de mauvais pronostic. Depuis l'AMM de la combinaison ­cisplatine-pémétrexed, il n'y a pas eu de progrès thérapeutique majeur dans le traitement de la maladie. Une étude de phase III a montré néanmoins l'efficacité d'un antiangiogénique, le bévacizumab (anti-VEGF), en association avec la chimiothérapie de 1re ligne.

Étant donné que le nintédanib est actif dans d'autres tumeurs malignes dépendantes de la voie du VEGF, l'objectif est d'évaluer le rôle de l'inhibition de l'angio­genèse par l'utilisation du nintédanib comme agent de maintenance chez les patients atteints d'un mésothéliome pleural après 4-6 cures de chimiothérapie par sel de platine et pémétrexed.

  • Objectif principal : évaluation de la SSP chez les patients traités par nintédanib et précédemment traités par une chimiothérapie à base de sel platine.
  • Objectifs secondaires : évaluation du taux de réponse global et de SG.
  • Principaux critères d'inclusion : diagnostic histologique de MPM non résécable ; réponse ou maladie stable selon les critères RECIST modifiés après une chimio­thérapie de 1re ligne par platine pémétrexed (4 à 6 cures) ; dernière dose de chimiothérapie administrée dans les 60 jours ; ECOG PS 0-2.
  • Principaux critères d'exclusion : antécédent de traitement par des inhibiteurs du VEGF (par exemple, bévacizumab, sorafénib, etc.) ; métastases cérébrales connues ou maladie leptoméningée ; tumeurs centrales avec preuve radiographique d'une invasion locale des gros vaisseaux sanguins ; utilisation ininterrompue d'une anticoagulation thérapeutique (sauf héparine à faible dose et/ou héparine de rinçage si nécessaire pour l'entretien d'un dispositif intraveineux à demeure) ou thérapie antiplaquettaire.

Carcinome thymique

NivoThym EORTC-1525-LCG

Rationnel : La prise en charge du thymome de type B3 et du carcinome thymique avancé reste ­difficile compte tenu du nombre limité de données disponibles dans la littérature. Après une chimiothérapie de 2e ligne, aucune option de 2e ligne n'a été validée. L'immunothérapie utilisant des inhibiteurs de PD-1 représente une nouvelle arme thérapeutique dans le traitement des cancers chez les adultes, y compris le cancer du poumon. Le carcinome thymique est un bon candidat pour évaluer l'efficacité d'une telle stratégie dans la mesure où il présente fréquemment une expression de PD-L1 et un taux élevé d'altérations génomiques (critères pouvant prédire un bénéfice durable de l'immunothérapie).

  • Objectif principal : évaluation du taux de SSP à 6 mois chez les patients traités par nivolumab et précédemment traités par une chimiothérapie à base de sel de platine.
  • Objectifs secondaires : évaluation de la réponse ; le taux de contrôle de la maladie et la durée de la réponse au nivolumab ; évaluation de la SG et la SSP ; évaluation du profil de toxicité du nivolumab.
  • Principaux critères d'inclusion : patients atteints d'un thymome B3 ou carcinome thymique, ne se prêtant pas à un traitement radical à visée curative ; au moins une ligne antérieure de chimiothérapie à base de platine pour une maladie avancée ; PS 0-2.
  • Principaux critères d'exclusion : tout signe de méta­stases actives du système nerveux central (SNC) et/ou de méningite carcinomateuse ; présence d'anticorps contre les récepteurs de l'acétylcholine ; utilisation chronique d'agents immunosuppresseurs et/ou de corticostéroïdes systémiques ou toute utilisation au cours des 15 derniers jours précédant le recrutement. 

Aujourd'hui l'étude a atteint sa cible de patients inclus (50). Les résultats de l'analyse intermédiaire rédigée par le comité indépendant de surveillance des données ont confirmé l'absence de toxicité significative. Aussi, un nouveau bras de traitement combinant nivolumab et ipilimumab sera bientôt ouvert aux inclusions.

Projet SPECTA

IMMUcan RP-1828 IMMUcan

Rationnel : Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) tels que les anticorps anti-PD-1 ou PD-L1 ont donné des résultats prometteurs dans le traitement de certains types de cancer. Toutefois, l'efficacité et les critères précis d'éligibilité des patients doivent encore être précisés dans la plupart des indications. L'un des principaux défis que pose l'introduction de nouvelles thérapies et/ou des tests compagnons est le manque de données complètes intégrant les informations moléculaires, cellulaires et cliniques pour éclairer les décisions futures.

L'étude à grande échelle de l'immunothérapie du cancer a révélé que l'interaction tumeur-système immunitaire est complexe. Par conséquent, en fonction du statut immunitaire de base de la tumeur, différentes stratégies d'immunothérapie pourraient être bénéfiques selon les patients.

  • Objectifs :

– comprendre comment le système immunitaire et les tumeurs interagissent, et évaluer l'impact des traitements sur cette interaction ;

– générer de larges données de profils moléculaires et cellulaires de la tumeur et de son microenvironnement, intégrées aux données cliniques ;

– accéder au matériel biologique et aux données ­cliniques de 3 000 patients atteints de cancers colo­rectaux, pulmonaires, de la tête et du cou, du sein et du rein en progression après immunothérapie ;

– développer une plateforme de données durable et aussi soutenir l'utilisation future de ces données par la communauté des chercheurs.

  • Principaux critères d'inclusion : patients présentant un CBNPC localement avancé ou métastatique confirmé (stades IIIb et IV), naïfs de traitement (dans le cadre d'un traitement adjuvant ou métastatique) et candidats à un traitement de 1re ligne pour une maladie métastatique (soit thérapie ciblée, immunothérapie seule ou chimio-immunothérapie).

RP-1843 Arcagen

Rationnel : Les cancers rares sont clairement sous-­représentés dans les programmes de recherche explorant les altérations génomiques du cancer. Par conséquent, on connaît assez peu de détails sur la prévalence des altérations génomiques cliniquement exploitables dans les cancers rares en général. Une meilleure compréhension de cette population offrira de nouvelles possibilités de diagnostic et de traitement, et pourrait améliorer les résultats pour les patients.

Le projet de recherche Arcagen vise à générer une base de données intégrant des informations cliniques et moléculaires à un niveau de cohérence plus élevé et à une plus grande échelle que ce qui est généralement fait afin d'améliorer la compréhension et le traitement des patients atteints d'une tumeur rare. Pour soutenir ce projet, des tests moléculaires (tests FoundationOne CDx®) sont fournis pour tous les patients.

  • Objectifs principaux :

– mettre en place une plateforme de dépistage génomique clinique des tumeurs rares en caractérisant les altérations génomiques des cancers en utilisant un panel de séquençage de nouvelle génération (Foundation One CDx®), dans 1 000 cancers rares ;

– évaluer la prévalence des altérations génomiques (variations du nombre de copies (CNV), variantes d'un seul nucléotide (SNV) et fusions), TMB et MSI dans les tumeurs rares ;

– évaluer l'actionnabilité clinique des cibles moléculaires dans les tumeurs rares ;

– évaluer l'hétérogénéité spatiale et/ou temporelle de la tumeur, en cas de biopsies multiples, ou d'appariement entre la tumeur primitive et ses métastases (si plusieurs prélèvements sont disponibles) ;

– quantifier l'inclusion dans les essais cliniques et la prescription de traitements ciblés en fonction du profil génomique.

  • Principaux critères d'inclusion pour les tumeurs thora­ciques : patients ayant un diagnostic de ­cancer avancé ou métastatique prouvé par histologie/­cytologie, ne se prêtant pas à une chirurgie curative ni à un traitement local curatif. Le patient doit être atteint d'un thymome malin, d'un carcinome thymique, d'un mésothéliome de la plèvre et du péricarde, d'un carci­nome neuroendocrinien bien différencié avec une indication de thérapie systémique ou d'un carcinome neuro­endocrinien peu différencié.■

FIGURES

Les essais cliniques actuellement ouverts en France - Figure 1
Les essais cliniques actuellement ouverts en France - Figure 2
Les essais cliniques actuellement ouverts en France - Figure 3
Les essais cliniques actuellement ouverts en France - Figure 4
Les essais cliniques actuellement ouverts en France - Figure 5
Tableau I. Principaux essais de l’Intergroupe francophone de cancérologie thoracique (IFCT) en cours.

CBNPC métastatiques
sans addiction
oncogénique
1re ligne,
patients en bon état général
IFCT-1701 DICIPLE
Étude de phase III randomisée, comparant une continuation du doublet d’immunothérapie nivolumab-ipilimumab jusqu’à progression à une observation chez des patients naïfs de traitement quelle que soit l’expression de PD-L1 après un traitement d’induction par nivolumab-ipilimumab.
1re ligne,
patients avec altération
de l’état général
IFCT-1802 SAVIMMUNE
Étude de phase II évaluant la tolérance et l’efficacité du durvalumab chez les patients ayant un Performance Status ECOG 2-3, naïfs de traitement et présentant un CBNPC avec expression élevée de PD-L1.
1re ligne,
patients âgés
IFCT-1805 ELDERLY
Étude phase III randomisée évaluant l’association de la chimiothérapie par carboplatine et paclitaxel hebdomadaire et de l’atézolizumab chez des sujets âgés atteints de CBNPC.
Lignes avancéesIFCT-1502 CLINIVO
Évaluation et suivi des patients porteurs d’un CBNPC traité par nivolumab dans le cadre de l’ATU.
Lignes avancéesIFCT-1602 CHIVA2 
Étude de phase II évaluant l’efficacité de l’immunothérapie par nivolumab en ligne avancée après chimiothérapie antérieure chez des patients VIH+ présentant un CBNPC métastatique.
CBNPC métastatiques avec addiction
oncogénique
Mutations activatrices
de l’EGFR
IFCT-1804 ORBITAL
Étude multicentrique de phase II évaluant l’efficacité et la sécurité de l’osimertinib chez les patients atteints d’un CBNPC avec mutation de l’EGFR présentant des métastases cérébrales ou leptoméningées.
Réarrangements
de ALK
IFCT-1902 ORAKLE
Étude de phase II monobras, multicentrique évaluant l’efficacité et la tolérance du lorlatinib en monothérapie après échec en 1re ligne de traitement d’un inhibiteur d’ALK de 2de génération chez des patients présentant un CBNPC de stade avancé avec réarrangement de ALK.
Réarrangements de ALK
et de ROS1
IFCT-1803 LORLATU
Étude de cohorte observationnelle ambispective, recrutant 250 patients atteints d’un CBNPC et traités par lorlatinib dans le cadre de l’ATU de ce médicament, entre 2015 et 2019. Les objectifs sont l’évaluation des taux de réponse, de la survie sans progression et de la SG, avec la description des séquences thérapeutiques reçues chez ces patients.
Mutations de HER2IFCT-1703 R2D2 
Étude de phase II du trastuzumab en combinaison avec le pertuzumab chez des patients présentant un CBNPC prétraité avec une mutation HER2 et recevant du docétaxel.
Mutations de BRAFIFCT-1904 ENCO-BRAF
Étude de phase II évaluant l’inhibiteur de BRAF encorafénib en combinaison avec l’inhibiteur de MEK binimétinib chez des patients atteints d’un CBNPC présentant une mutation BRAF V600E.
CBNPC localement
avancés
RTEP-7 IFCT-1402
Étude de phase II-III randomisée évaluant l’intérêt d’une redistribution de dose personnalisée chez des patients atteints d’un CBNPC inopérables et ayant une TEP-FDG positive à 42 Gy de la radiochimiothérapie pulmonaire à visée curative.
CBPCCLINATEZO
Étude rétrospective dont l’objectif est d’évaluer en situation de vie réelle l’efficacité et la tolérance de l’association atézolizumab + chimiothérapie, chez les patients atteints de CBPC, ayant reçu le traitement dans le cadre du programme d’ATU.
Tumeurs raresMésothéliomeIFCT-1901 IND227 
Étude randomisée de phase II/III évaluant le pembrolizumab en association avec la chimiothérapie chez des patients atteints de mésothéliome.
CBP neuroendocrines
à grandes cellules
GCO-001 NIPINEC
Étude de phase II randomisée évaluant l’efficacité et la tolérance du nivolumab en monothérapie et de l’association nivolumab et ipilimumab chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines peu différenciées avancées, réfractaires pulmonaires et gastroentéropancréatiques.
Tableau II. Essais du Groupe français de pneumo-cancérologie (GFPC) en cours.

Population concernéeNomDescriptif
CBNPC de stade IV sans voie d’addiction oncogéniquePERSEEÉtude randomisée, en ouvert, contrôlée et de phase III, comparant l’association chimiothérapie à base de sels de platine et pembrolizumab au pembrolizumab en monothérapie, en 1re ligne de traitement de CBNPC caractérisés par une expression de PD-L1 sur plus de 50 % des cellules tumorales.
DENIVOSÉtude de phase II multicentrique de l’évaluation du dénosumab (XGEVA®) associé au nivolumab (OPDIVO®) en 2e ligne de traitement chez des patients présentant un CBNPC (épidermoïde ou non épidermoïde) de stade IV, porteurs de métastases osseuses.
CBNPC de stade IV avec voie d’addictionIMMUNOADDICTÉtude de phase II ouverte multicentrique, non randomisée évaluant l’association d’un sel de platine-pémétrexed-atézolizumab (+ bévacizumab si éligible) chez des patients porteurs d’un CBNPC non épidermoïde avec mutation EGFR, réarrangement ALK ou fusion de ROS1 en progression après thérapie(s) ciblée(s).
EXPLORE-ALKÉtude de cohorte non interventionnelle, nationale et multicentrique de patients atteints d’un CBNPC caractérisé par un réarrangement ALK : évaluation des caractéristiques cliniques et moléculaires des CBNPC ALK réarrangés, de l’efficacité et de la tolérance des traitements et de la gestion de la progression tumorale.
EXPLORE-CrizolongCohorte rétrospective non interventionnelle multicentrique de CBNPC de stade avancé avec réarrangement ALK longs répondeurs au crizotinib.
IMAD-3Cohorte rétrospective non interventionnelle multicentrique évaluant l’efficacité de l’immunothérapie en 1re ligne de traitement dans le CBNPC avec mutation BRAF, HER2, MET ou translocation RET.
CBNPC de stade IIIOBSTINATEÉtude prospective observationnelle, nationale et multicentrique, de qualité de vie chez des patients atteints de CBNPC de stade III non résécable.
Tableau III. Essais de l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) en cours.

Population concernéeNomDescriptif
CBNPC de stade IV avec addiction oncogéniqueHALTÉtude randomisée de phase II-III évaluant l’efficacité de la poursuite d’une thérapie ciblée après progression, avec ou sans radiothérapie à dose intensifiée, dans la maladie oligoprogressive chez les tumeurs pulmonaires avec addiction oncogénique
ALKALINEÉtude non randomisée de phase II évaluant l’activité du lorlatinib en fonction des mutations de résistance d’ALK pour les patients traités avec un inhibiteur de 2e génération
Mésothéliome pleuralEORTC-1205-LCGÉtude randomisée de phase II évaluant la pleurectomie/décortication précédée ou suivie d’une chimiothérapie chez des patients atteints d’un MPM en stade précoce
NEMOÉtude randomisée de phase II en double aveugle évaluant le nintédanib comme traitement d’entretien après une chimiothérapie de 1re ligne chez des patients atteints d’un MPM métastatique
Carcinome thymiqueNivoThymÉtude de phase II à un seul bras, évaluant le nivolumab chez des patients atteints d’un thymome de type B3 et d’un carcinome thymique précédemment traités par chimiothérapie
Projet SPECTAIMMUcanCohorte pour des patients atteints d’un CBNPC avancé ou métastatique confirmé (stades IIIB et IV) n’ayant jamais reçu de traitement local
ou systémique
ArcagenCohorte pour des patients atteints d’un carcinome rare avancé ou métastatique : thymome ; carcinome thymique ; mésothéliome de la plèvre et du péricarde ; tumeurs neuroendocrines du thorax

Références

1. Hellmann MD et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2019;381:2020-31.

2. Derks JL et al. Chemotherapy for pulmonary large cell neuroendocrine carcinomas: does the regimen matter?
Eur Respir J 2017;49:1601838.

3. Scherpereel A et al. Nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in patients with relapsed malignant pleural mesothelioma (IFCT-1501 MAPS2): a multicentre, open-label, randomised, non-comparative, phase 2 trial. Lancet Oncol 2019;20:239-53.

4. Popat S et al. A multicentre randomized phase III trial comparing pembrolizumab (P) vs single agent chemotherapy (CT) for advanced pre-treated malignant pleural mesothelioma (MPM): Results from the European Thoracic Oncology Platform (ETOP 9-15) PROMISE-meso trial.
Ann Oncol 2019;30 (Suppl 5):V931.

5. www.cancernetwork.com/view/checkmate-743-trial-nivolumab-ipilimumab-meets-primary-end­point-mesothelioma-trial


Liens d'intérêt

N. Girard déclare avoir des liens d’intérêts avec AstraZeneca, BMS, Boehringer-­Ingelheim, MSD, Pfizer, Roche ­(advisory boards), AstraZeneca, BMS (crédits de recherche institutionnels), Amgen, AstraZeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Eli Lilly, MSD, Pfizer et Roche ­(symposiums).

F. Morin n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

V. Westeel déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, BMS, Pfizer, MSD, AstraZeneca et Amgen.

R. Corre et C. Decroisette déclarent avoir des liens d’intérêts avec Roche, BMS, MSD, Takeda et AstraZeneca.

M. Giaj Levra déclare avoir des liens d’intérêts avec BMS, AstraZeneca, MSD, Roche, Novartis et Takeda.

L. Greillier déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie, AstraZeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Roche et Takeda.