Un concept révolutionnaire en oncologie : dans l’usine des CAR-T, d’où viennent-ils et où vont-ils ?
L’instrumentalisation de la réponse immune T médiée est un domaine majeur de la recherche anticancéreuse, avec une efficacité démontrée pour les immunothérapies ciblant les checkpoints immunitaires (CTLA-4 ou PD-1/PD-L1). Cependant, il se produit souvent un échappement des cellules tumorales aux lymphocytes T (LT) par une diminution d’expression du HLA et/ou une inhibition de la costimulation nécessaire à l’activation de ces LT antitumoraux.
Le concept
L’hypothèse, développée à la fin des années 1980, était d’utiliser des LT passant par une voie HLA indépendante afin d’obtenir une meilleure activité antitumorale. Les CAR (Chimeric Antigen Receptor) T cells sont des LT construits pour exprimer à leur surface un récepteur chimérique reconnaissant un antigène tumoral spécifique par une structure anticorps avec une portion intracellulaire de type récepteur des cellules T (TCR) comportant des molécules inductrices de signaux de costimulation (CD28, OX-40, etc.) [figure 1].
Le développement
La fabrication des CAR-T passe par plusieurs étapes (figure 2) : prélèvement du sang périphérique du patient et isolation des LT, modification du génome des LT, expansion des lignées modifiées et re-transfert de ces LT au patient après une étape de déplétion lymphocytaire T. La transfection du récepteur chimérique se fait par un rétrovirus intégrant de l’ADN codant au génome.
L’utilisation de cette technique peut emprunter 2 voies. La synthèse des CAR-T peut être réalisée dans un laboratoire à proximité du domicile du patient, permettant une confection rapide des cellules à moindre coût. Cependant, peu de laboratoires sont habilités à utiliser cette technique en France. La seconde voie passe par l’industrie pharmaceutique avec l’envoi des cellules congelées à des entreprises pharmaceutiques américaines spécialisées. Ce modèle est coûteux (plusieurs milliers de dollars), avec des délais d’obtention des cellules plus longs.
Les pistes d’avenir
Les CAR-T les plus utilisées ciblent le CD19 ou le CD22 dans les hémopathies B, mais d’autres antigènes sont en cours d’évaluation et plus d’une centaine d’essais cliniques sont en cours de réalisation. Des pistes sont imaginées pour créer des CAR-T ciblant 2 antigènes simultanément (CD19 et CD22).
Le risque d’effets indésirables sévères
Les CAR-T peuvent être responsables d’une augmentation importante des cytokines (Cytokine Release Syndrome [CRS]) susceptible d'entraîner des effets indésirables sévères. Des méthodes de régulation de ce syndrome utilisant la technique de CRISPR/Cas9 afin d’intégrer la séquence du CAR au sein du locus du TCR sont en cours d’évaluation. Le contrôle de cette réaction peut être obtenu avec le tocilizumab (anti-IL-6R).
En bref, les CAR-T cells : un concept révolutionnaire en oncohématologie !
Références
1. Rosenberg SA, Packard BS, Aebersold PM et al. Use of tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 in the immunotherapy of patients with metastatic melanoma: a preliminary report. N Engl J Med 1988;319(25):1676-80.
2. Morgan RA, Dudley ME, Wunderlich JR et al. Cancer regression in patients after transfer of genetically engineered lymphocytes. Science 2006;314(5796):126-9.
