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Un concept révolutionnaire en oncologie : au volant des CAR-T, du pilotage sur circuit à la conduite sur route

D’après Mauricette Michallet (Lyon)

Les CAR-T sont en plein essor, avec plus d’une centaine d’essais cliniques actuellement en cours de réalisation.

Résultats d’efficacité des essais cliniques

Deux anti-CD19 CAR-T, le tisagenlecleucel et l’axicabtagène ciloleucel, ont démontré une efficacité spectaculaire dans des essais de phase I-II. Ils sont d’ores et déjà approuvés par la Food and Drug Administration aux États-Unis : l’un dans les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL-B) réfractaires de l’enfant (1, 2), l’autre dans les lymphomes B non hodgkiniens réfractaires (LMNH-B) [3]. Dans les LAL-B, 90 % des patients étaient en rémission complète à 1 mois avec des niveaux de réponse complète sans maladie résiduelle très élevés. Cette efficacité est aussi observée chez des patients en rechute post-allogreffe, avec des réponses atteignant 90 % et sans induction de réaction du greffon contre l‘hôte. Pour les LMNH-B, 82 % de réponse ont été obtenus avec l’axicabtagène ciloleucel. Les CAR-T restaient détectables plusieurs mois après leur administration, ce qui suggère une persistance prolongée des cellules. 

Dans le myélome réfractaire à 3 lignes thérapeutiques, les résultats préliminaires d’un essai de phase I évaluant les CAR-T dirigés contre la protéine BCMA (B-Cell Maturation Antigen) exprimée par les plasmocytes et les B matures montrent des niveaux de réponse partielle (89 %) et complète (56 %), y compris chez des patients réfractaires au daratumumab.

Données de tolérance des CAR-T 

La tolérance des CAR-T est supérieure à celle des thérapies cellulaires classiques, mais ce traitement n’est pas dénué d’effets indésirables, parfois graves :

  • afin d’obtenir une immunotolérance du receveur vis-à-vis des CAR-T, les protocoles d’immunodéplétion imposent un conditionnement par une association standardisée de fludarabine et de cyclophosphamide. Ce conditionnement associé à l’emploi de CAR-T anti-B est à l’origine d’une déplétion B prolongée et nécessite une supplémentation en immunoglobulines pour prévenir le risque infectieux ;
  • avec cette nouvelle stratégie sont aussi apparus des effets indésirables inédits, comme le syndrome de relargage cytokinique (Cytokine Release Syndrome [CRS]) lié à la lyse massive des cellules ciblées par les CAR-T. Ces CRS sont dominés par la fièvre et les atteintes digestives, et peuvent quelquefois être accompagnés de complications graves de défaillances d’organes, qui justifient leur prévention. Des stratégies de prévention du CRS utilisant le tocilizumab (anti-IL-6R) administré à 36 h sont efficaces et désormais inclus dans les protocoles ;
  • des manifestations neurologiques à type d’encéphalopathie avec crises convulsives et confusion, sans œdème cérébral, ont été observées chez 40 % des patients traités au cours des essais des CAR-T anti-CD19 et étaient le plus souvent résolutifs sans traitement.

CAR-T et auto-immunité : le futur de l’immunothérapie des maladies auto-immunes ?

Des stratégies d’immunomodulation similaires pourraient voir le jour dans le traitement de certaines maladies auto-immunes sévères. Les lymphocytes T modifiés porteront en lieu et place du récepteur des cellules T un autoantigène reconnaissable par les cellules autoréactives du patient ; on parle alors de CAAR-T cell(Chimeric AutoAntibody Receptor-T cell). La reconnaissance de ces CAAR-T par le récepteur de surface spécifique des lymphocytes B autoréactifs du patient pourrait mener in fine à une déplétion sélective de ces lymphocytes autoréactifs.

Au final, l’avenir est au CAR-T cell : la course a débuté !

La thérapie cellulaire fondée sur les cellules autologues CAR-T met à profit de façon ingénieuse les propriétés de l’immunité cellulaire et représente une avancée prodigieuse qui offre des espoirs de guérison dans diverses hémopathies malignes réfractaires, aujourd’hui encore fréquemment inaccessibles aux ressources thérapeutiques actuelles. Cependant, l’innovation a un prix puisque les traitements coûtent à ce jour entre 373 000 et 475 000 dollars.

Le développement de CAAR-T cells dans le traitement des maladies auto-immunes est logique et viendra probablement compléter, à l’avenir, l’arsenal thérapeutique des maladies les plus sévères, comme la sclérodermie systémique, par exemple. Reste à les évaluer dans ces indications et à contenir le coût de ces procédures sophistiquées pour en faire une alternative réaliste.





Références

1. Grupp SA, Kalos M, Barrett D et al. Chimeric antigen receptor–modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med 2013;368(16):1509-18. 

2. Maude SL, Frey N, Shaw PA et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 2014;371(16):1507-17. 

3. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2017;377(26):2531-44. 


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