Actualités en immunologie et immunothérapie pratiques

Les maladies auto-inflammatoires (MAI) héréditaires sont des pathologies monogéniques rares se manifestant par des symptômes périodiques souvent non spécifiques qui rendent leur diagnostic difficile. Ce dernier repose sur un examen génétique long et coûteux justifié uniquement chez un patient présentant des symptômes à la suite d'une démarche raisonnée.

Le clinicien doit donc connaître :

– les tests génétiques actuellement réalisés et leurs limites :

• la technique de séquençage Sanger est une technique ciblée à moindre coût, qui tend à disparaître face aux performances du séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing , ou NGS). Néanmoins, 3 indications gardent une indication en première intention : la fièvre méditerranéenne familiale (FMF), le déficit en mévalonate kinase et le déficit en adénosine désaminase de type 2 (DADA2) ;
• la technique de séquençage ciblé d’exome (NGS) est la technique de choix dans toutes les autres situations. Elle permet la recherche de mutation au sein d’un panel de gènes candidats. Le panel NGS est plus rentable que le séquençage Sanger, notamment en cas de mosaïcisme génétique (mutation présente dans une faible proportion de cellules circulantes). Sa principale limite repose sur la difficulté d’interprétation face à la découverte d’un variant de signification incertaine entraînant un risque de surdiagnostic ; 
• le séquençage d’exome entier (Whole Exome Sequencing, ou WES) et le séquençage de génome (Whole Genome Sequencing, ou WGS) sont réservés au domaine de la recherche pour des raisons de coût, de gestion des données générées et de temps d’analyse. Le WES ne se conçoit qu’après l’accord du laboratoire de référence, éventuellement après une discussion entre experts, et est destiné à l’exploration de maladies probablement auto-inflammatoires, présumées d’origine génétique soit en raison d’une agrégation familiale, soit en raison d’un phénotype très évocateur, mais qui n’a pas fait la preuve de son association à une mutation connue ;

– les situations cliniques évocatrices de MAI ainsi que les prérequis qui justifient la demande auprès d’un laboratoire de référence, tels que :

• l’existence d’une MAI documentée dans la famille avec un mode de transmission compatible ;
• un tableau spécifique et complet avec un début néonatal et une atteinte multisystémique ;
• un test fonctionnel révélateur comme le dosage de l’acide mévalonique urinaire en cas de suspicion de déficit en mévalonate kinase ;
• une transmission familiale, une atteinte digestive ou une réponse partielle aux corticoïdes en cas de MAI multifactorielle atypique telle qu’un début néonatal.

Il n’y a pas d’indication à la réalisation d’explorations génétiques pour les MAI considérées à ce jour comme multifactorielles classiques telles que le syndrome de Marshall (PFAPA), la maladie de Behçet ou la maladie de Crohn. De même, l’exploration génétique des péricardites récidivantes n’est pas rentable.

Récemment, des réunions de concertation pluridisciplinaire comprenant des cliniciens et des généticiens experts des MAI ont été organisées dans les centres de compétences afin d'améliorer le traitement des demandes de tests génétiques et de rentabiliser le diagnostic moléculaire de ces maladies rares.

Au final, l’avenir est à la dissection génétique puis moléculaire des MAI.