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Stratégies thérapeutiques des syndromes hyperéosinophiles

D‘après Florence Roufosse (Bruxelles)

Le traitement des syndromes hyperéosinophiles (SHE) a évolué grâce à l’amélioration des connaissances de leurs mécanismes physiopathologiques. Un diagnostic précis du type de SHE est un prérequis indispensable pour guider la stratégie thérapeutique.

Les SHE clonaux sont à rapprocher des syndromes myéloprolifératifs. Des anomalies cytogénétiques récurrentes sont souvent observées, dont le réarrangement FIP1L1-PDGFRA. La protéine de fusion résultant de ce réarrangement est une tyrosine kinase couplée au récepteur du PDGF. Comme pour la leucémie myéloïde chronique (LMC), l’effet d’inhibition des kinases par le mésylate d’imatinib a démontré son efficacité. Cette thérapie ciblée a profondément modifié le pronostic des leucémies chroniques à éosinophiles au pronostic péjoratif. L’efficacité est obtenue avec de plus faibles doses d’imatinib que dans les LMC, avec quelquefois d’authentiques guérisons moléculaires après 6-7 ans, ce qui autorise l’arrêt du traitement (1)

Le traitement des SHE idiopathiques repose sur la corticothérapie systémique. Ces formes sont très corticosensibles et peuvent être contrôlées avec des doses d’environ 10 mg/j d’équivalent prednisone. Néanmoins, leur forte corticodépendance justifie régulièrement le recours à des traitements d’épargne cortisonique par l’hydroxyurée ou l’interféron α en première intention. 
La physiopathologie de ces SHE est sous-tendue par l’interleukine 5 (IL-5) qui, en se fixant à son récepteur (IL-5R), favorise la prolifération et l’activation des éosinophiles (figure 1). Les traitements de deuxième ou de troisième ligne sont donc dirigés contre ces cibles (figure 2).  L’anticorps monoclonal ciblant l’IL-5 (mépolizumab) a montré son efficacité, en particulier en termes d’épargne cortisonique, dans un essai multicentrique de phase II contre placebo (2), avec des données de tolérance au cours de la phase d’extension très rassurantes (3, 4). Un anticorps ciblant l’IL-5R (benralizumab) est actuellement en cours d’évaluation dans différentes maladies à éosinophiles.

Diapositive1

Diapositive2


Les SHE lymphoïdes bénéficient de la même stratégie thérapeutique que les SHE idiopathiques, mais leur réponse à la corticothérapie comme aux biomédicaments semble inférieure.
Récemment, 2 patients porteurs d’une mutation gain de fonction dans le gène codant pour STAT3  ont été traités avec succès, l’un par ruxolitinib (anti-JAK1 et 2), l’autre par tofacitinib (anti-JAK1 et 3) [5]. Ces observations suggèrent l’implication de cette voie de signalisation et l’intérêt des inhibiteurs de JAK/STAT.

Au final, le traitement des SHE doit être adapté au mécanisme dominant schématiquement myéloïde ou lymphoïde.


Références

1. Legrand F, Renneville A, MacIntyre E et al. The spectrum of FIP1L1-PDGFRA-associated chronic eosinophilic leukemia: new insights based on a survey of 44 cases. Medicine (Baltimore) 2013;92(5):e1–e9. 

2. Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE et al. Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N Engl J Med 2008;358(12):1215–28. 

3. Roufosse FE, Kahn JE, Gleich GJ et al. Long-term safety of mepolizumab for the treatment of hypereosinophilic syndromes. J Allergy Clin Immunol 2013;131(2):461–7.e1–5. 

4. Roufosse F, de Lavareille A, Schandené L et al. Mepolizumab as a corticosteroid-sparing agent in lymphocytic variant hypereosinophilic syndrome. J Allergy Clin Immunol 2010 Oct;126(4):828–35.e3. 

5. King B, Lee AI, Choi J. Treatment of hypereosinophilic syndrome with cutaneous involvement with the JAK inhibitors tofacitinib and ruxolitinib. J Invest Dermatol 2017;137(4):951-4.


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