Les ubiquitinopathies : un nouveau groupe de maladies auto-inflammatoires
Le monde de l’auto-inflammation ne cesse de se complexifier. En plus des inflammasomopathies liées à l’IL-1β, des interféronopathies de type 1, des déséquilibres endogènes en antagonistes (DIRA, DITRA) vient désormais s’ajouter le groupe des ubiquitinopathies.
L’ubiquitination est un mécanisme régulateur essentiel de l’immunité innée permettant de changer la destinée des molécules par modification post-transcriptionnelle. Les chaînes d’ubiquitine (Ub) sont ajoutées sur des résidus lysine par des ligases (E1, E2, E3). De manière réversible des enzymes appelées déubiquitinases (DUB) permettent de les détacher. La protéine marquée sera détruite par le complexe protéolytique du protéasome. Ainsi, la destinée intracellulaire d’une molécule sera différente en fonction de son état d’ubiquitination et du type de cette dernière (linéaire…). Ce mécanisme intervient dans la voie d’activation du TNFα impliquant son récepteur TNFR1 et le facteur de transcription NF-κB responsable de la production de cytokines pro-inflammatoires. Le complexe d’assemblage linéaire LUBAC participe au maintien de la stabilité du récepteur membranaire, et son activité est contre-régulée par les DUB (A20, OTULIN), qui fonctionnent comme des régulateurs négatifs (figure 1).
Un exemple d’ubiquitinopathie :
- L’haplo-insuffisance en A20/TNFAIP3 (HA20) repose sur une stimulation de la voie pro-inflammatoire de NF-κB liée à une baisse de recrutement de A20 vers le complexe de signalisation de NF-κB et à une diminution de la déubiquitination par A20 (1).
Cela aboutit à un phénotype clinique de type Behçet-like à début pédiatrique (de 7 mois à 16 ans), avec notamment une aphtose bipolaire, des lésions cutanées et une atteinte ophtalmologique.
Il existe cependant certaines nuances cliniques permettant de faire la différence avec une maladie de Behçet sporadique : les lésions cutanées touchent plus volontiers le tronc et les membres supérieurs (alors qu’elles concernent plutôt les membres inférieurs dans la maladie de Behçet), l’aphtose buccale est plus délabrante et cicatricielle que dans la maladie de Behçet, et l’atteinte oculaire est plutôt du type uvéite antérieure aiguë (plus volontiers de type panuvéite ou postérieure dans la maladie de Behçet). La description de ce nouveau phénotype incite à rediscuter le diagnostic de patient “étiqueté” Behçet atypique (figure 2). - Des polymorphismes de A20 ont déjà été décrits dans d’autres pathologies comme la polyarthrite rhumatoïde ou la maladie de Gougerot-Sjögren, faisant de cette molécule un maillon qui semble établir un lien entre auto-inflammation et auto-immunité.
En conclusion, le concept d’ubiquitinopathie ouvre la voie à un nouveau groupe d’affections auto-inflammatoires.
Références
1. Zhou Q, Wang H, Schwartz DM et al. Loss-of-function mutations in TNFAIP3 leading to A20 haploinsufficiency cause an early-onset autoinflammatory disease. Nat Genet 2016;48(1):67-73.
