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Vers une théorie génétique des infections pédiatriques sévères ?

D’après Jean-Laurent Casanova (Paris)


Les infections sont des pathologies très fréquentes, heureusement le plus souvent bénignes. Même parmi les pathogènes responsables d’infections les plus sévères (paludisme, tuberculose, grippe, etc.), seul un faible nombre de patients présenteront des formes compliquées et/ou létales, ce qui suggère que l’agent infectieux est nécessaire mais non suffisant. Cette variabilité individuelle pourrait s’expliquer par un déterminisme génétique favorisant certaines infections ou par le tropisme particulier d’un pathogène pour un organe. 

Cette susceptibilité génétique aux infections sévères peut être liée à des mutations à transmission mendélienne. Dans ce cas, on observe une pénétrance complète, c’est-à-dire que les cas familiaux co-ségrègent parfaitement avec la mutation identifiée. À ce jour, ce type de transmission n’a été observé que pour 5 pathogènes (HPV, EBV, BCG, Candida albicans et trichophyton). 
Récemment, des mutations du gène DRB1 ont été identifiées comme étant à l’origine d’une encéphalopathie du tronc cérébral de transmission mendélienne liée à 3 virus différents mais ayant tous les trois un tropisme cérébral (HSV, Influenzae et norovirus). DRB1 est un gène ubiquitaire, mais son expression est plus importante dans le système nerveux central. Il code pour une enzyme permettant la dégradation des lassos introniques, résultats de l’épissage de l’ARN messager. Une mutation de DRB1 peut ainsi entraîner une perte d’activité de la fonction de la protéine et donc une accumulation des lassos introniques. Cette accumulation pourrait déréguler les mécanismes de reconnaissance des pathogènes à tropisme cérébral et, ainsi, favoriser les formes neurologiques de ces infections. 

Cependant, ce mode de transmission mendélien des infections sévères reste rare. Les causes monogéniques à transmission non mendéliennes et donc à pénétrance incomplète pourraient, semble-t-il, être plus fréquentes. Plusieurs exemples de ce type de mutations ont été décrits, comme la relation entre la tuberculose et des mutations de TYK2, impliqué notamment dans la voie de l’IL-23 et de l’IFNγ. 

Les infections sont le résultat d’une relation complexe entre les pathogènes et l’hôte. Les progrès de la génétique ont pu montrer qu’il existait une susceptibilité génétique à certaines infections, en particulier dans les formes sévères. Ainsi, certaines formes d’infection sont davantage des maladies génétiques qu’infectieuses.




Références

1. Casanova JL. Severe infectious diseases of childhood as monogenic inborn errors of immunity. Proc Natl Acad Sci USA 2015;112(51):E7128-37.


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