Cibler RARA hors leucémie aiguë promyélocytaire

La surexpression de RARA est retrouvée chez environ 30 % des patients ayant une leucémie aiguë myéloïde nouvellement diagnostiquée et inéligible à la chimiothérapie intensive. S. de Botton et al. ont présenté une étude associant le traitement de référence dans cette population (l’azacytidine dans son schéma habituel 75 mg/m²/j pendant 7 jours) et un agoniste sélectif de RARA (le SY-1425 de J8 à J28 de chaque cycle).

Les 51 patients ont été inclus et dépistés pour la surexpression de RARA au diagnostic (22 RARA+ et 29 RARA−). L’objectif principal de l’étude était le taux de réponse globale dans les 2 populations RARA+/RARA−. Les âges médians sont 77 ans (60-91) et 76 ans (64-86), la cytogénétique est intermédiaire pour 73 % et 62 %, et défavorable pour 27 % et 34 %, respectivement dans les populations RARA+ et RARA−. Le taux de réponse globale est de 67 % dans la population RARA+ (50 % de RC, 61 % de RC + RCi) et de 43 % chez les RARA− (25 % de RC et 32 % de RC + RCi). Parmi les patients répondeurs dans la population RARA+, 8 sur 9 obtiennent une réponse profonde (cytogénétique ou moléculaire). Le temps pour obtenir la réponse est de 1,2 mois, la durée médiane de réponse dans ce groupe RARA+ est de 10,8 mois et la survie globale chez les répondeurs est de 18 mois (figure). Les patients RARA− répondent globalement comme dans une population standard traitée par azacytidine seule (temps médian de réponse = 3 mois). Dans la population RARA+, les réponses sont obtenues quel que soit le risque cytogénétique ou moléculaire, incluant des patients avec des mutations de TP53, ASXL1... Une part importante des patients (67 %) du groupe RARA+ obtiennent une indépendance transfusionnelle pendant au moins 8 semaines. Parmi les patients répondeurs, il existe une part importante de patients présentant des caractéristiques associées à la résistance au vénétoclax (phénotype monocytaire, faible expression bcl2 et expression élevée de Mcl1). 

Il s'agit d'une approche intéressante pour des patients inéligibles au traitement intensif présentant une surexpression de RARA, et en particulier pour des populations présentant fréquemment une résistance à la combinaison azacitidine + vénétoclax.