L’ixazomib peut-il concurrencer le daratumumab en association avec lénalidomide-dexaméthasone chez les sujets âgés ?

Si les 2 seuls schémas de traitement remboursés actuellement chez les sujets non éligibles au traitement intensif atteints d’un myélome sont VMP et Rd, l’obtention d’AMM européennes pour le daratumumab en association à ces 2 standards va bouleverser la prise en charge de ces patients. À la perspective d’un remboursement en 2021 s’ajoute la disponibilité à venir d’une forme sous-cutanée de daratumumab qui permettra de fluidifier l’activité des hôpitaux de jour et de limiter le temps passé à l’hôpital par les patients. Dans ce contexte, une combinaison tout orale pourrait néanmoins garder un intérêt. C’est le pari de l’étude TOURMALINE-MM2, qui visait à comparer une association lénalidomide + dexaméthasone + ixazomib à lénalidomide-dexaméthasone + placebo (cf. Zoom). Au total, 705 patients ont été randomisés (après stratification sur l’âge, le score ISS, et un score de douleur) et la population ressemble à celle de l’étude MAIA en termes d’âge (âge médian : 74 ans, 44 % de patients de plus de 75 ans). Environ 40 % des patients présentaient un haut risque cytogénétique (définition incluant les anomalies 1q). Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP). Après un suivi médian de plus de 50 mois, la différence n’est pas statistiquement significative entre les 2 bras : la SSP médiane est de 35,3 mois dans le bras Ixa-Rd versus 21,8 mois dans le bras placebo-Rd. Dure loi des statistiques, quand parfois une différence brute de quelques mois conduit à une étude positive ! Si ces résultats sont interprétés en mettant en avant la notion de bénéfice cliniquement significatif (à défaut de statistiquement pertinent ?), il reste aussi que le bras standard n’est pas un excellent bras Rd : est-ce en lien avec l’arrêt systématique de la dexaméthasone à 18 mois et la diminution systématique de la posologie du lénalidomide (alors même que d’autres essais testent actuellement l’épargne de la dexaméthasone) ? Force est donc de constater que TOURMALINE ne détrône pas MAIA, dont l’actualisation à 4 ans, présentée à cet ASH 2020, ne permet toujours pas d’atteindre la médiane de SSP pour le bras expérimental. À 48 mois, la SSP est de 60 % dans le bras Dara-Rd et de 38 % dans le bras Rd (dans lequel la médiane de SSP est de 34,4 mois). Les taux de MRD indétectable persistante continuent à augmenter avec le temps (en moyenne 4 fois supérieurs avec l’adjonction du daratumumab). Au total, à part une préférence du patient pour un traitement tout oral, la comparaison indirecte de ces 2 études fait pencher la balance vers l’utilisation préférentielle de l’anticorps anti-CD38 en 1^re ligne combiné à lénalidomide et dexaméthasone.