Quand les mutations se rencontrent

L’utilisation des données moléculaires dans la LAM reste difficile, en particulier dans les groupes favorable et intermédiaire. La classification ELN oriente la prise en charge des LAM, notamment vers l’allogreffe, en fonction des données moléculaires NPM1, FLT3 et cEBP-α. L’arrivée de thérapies ciblées (anti-FLT3, anti-IDH) s’est traduite par l’élargissement des panels de mutations de gènes mis à disposition des cliniciens. 

Quelques éléments de réflexion sont donnés par ces 2 études. La première (abstr. 388) analyse une cohorte de 3 588 patients comportant de nombreux sujets de moins de 30 ans (64 % de la cohorte) et peu de sujets de plus de 60 ans (10 %). L’incidence des mutations d’IDH est de 8,6 % (dont 57 % d’IDH2 et 43 % d’IDH1). Cette incidence augmente avec l’âge, passant de moins de 10 % pour les moins de 30 ans à 20 % pour les plus de 60 ans. Les comutations IDH/NPM1 sont présentes chez 70,0 % des moins de 30 ans, 46,0 % des 30-60 ans et 28,4 % des plus de 60 ans et une combinaison IDH/NPM1/DNMT3a est retrouvée chez environ 20 % de la tranche intermédiaire. Le statut IDH seul n’a pas de valeur pronostique (survie sans événement (SSE) à 5 ans dans la cohorte de 40 % pour les patients ayant des mutations et de 39 % pour ceux n'en ayant pas). La présence d’une mutation IDH seule ne modifie pas le pronostic favorable des mutations NPM1 (SSE à 5 ans : 56,5 % pour les NPM1mut/IDHmut versus 20,6 % pour les NPM1sauvage/IDH mut). La présence d’une mutation additionnelle de DNMT3a à la combinaison IDHmut/NPM1 confère un bien moins bon pronostic (SSE à 5 ans de 57% pour les DMT3a sauvage versus 25 % pour les mutés). Dans les populations jeunes et intermédiaires (< 30 ans et 30-60 ans), la présence d’une mutation d’IDH sans mutation de NPM1 assombrit nettement le pronostic et cette population pourrait bénéficier de l’utilisation des inhibiteurs d’IDH.

La  seconde étude, française celle-ci (abstr. 462), essaie de mieux comprendre la valeur de cette mutation NPM1 dans une population de sujets âgés de plus de 60 ans traités intensivement, en y associant la présence ou non d’une mutation DNMT3a et l’utilisation de la maladie résiduelle (MRD1) post-induction. Au total, 138 patients, d’âge médian 66 ans (60-78), atteints d’une LAM NPM1 mutée sont étudiés, parmi lesquels les données DNMT3a sont analysables pour 94 patients. Le suivi médian est de 20 mois. Ni la mutation de DNMT3a ni la mutation ITD de FLT3 n’influencent le taux de RC, mais la coopération de ces 2 mutations a un impact important sur la survie. L’impact de la MRD1 est important, mais la combinaison d’une mutation de DNMT3a à une cinétique de MRD1 annule le bon pronostic de cette MRD. La combinaison des données MRD1/FLT3/DNMT3a permet d’établir un score qui stratifie bien mieux le groupe NMP1 muté de plus de 60 ans (figure). Des données à confirmer, à enrichir avec d’autres mutations pour aider à redéfinir la place de l’allogreffe dans cette population de plus de 60 ans.