Recherche de la molécule X pour améliorer les résultats du CHOP dans les lymphomes T périphériques en 1re ligne !

Le pronostic global des patients atteints d’un lymphome T périphérique (LTP) est sombre et la recherche d’une molécule pouvant augmenter l’efficacité en 1^re ligne du classique CHOP est un enjeu majeur. Dans cette session, 2 études testant chacune une molécule ciblant l’épigénétique sont rapportées. 

Abstract 39 : la première étude, présentée par E. Bachy pour le LYSA, a testé la romidepsine, inhibiteur de l’histone désacétylase, associée au CHOP dans une étude de phase III randomisée (versus CHOP) dont l’analyse finale est rapportée ici. 

Les patients inclus présentaient un LTP en excluant les anaplasiques ALK+ et les NK/T extranodaux, avec une relecture centralisée. Il y avait une stratification selon l’IPI (cut-off : 2), l’âge (cut-off : 60 ans) et le type histologique (nodal/extranodal). Compte tenu des résultats de la phase II (Lancet Haematology 2015), la romidepsine était administrée à la dose de 12 mg/m² à J1 et J8 de chacun des 6 cycles. Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP). 

Au total, 421 patients ont été inclus en ITT avec un âge médian de 65 ans, 18 % avec un ECOG à 2-3, 63 % de stade IV Ann Arbor et 20 % avec un IPI d’au moins 2, dont 23 % dans le bras Ro-CHOP et 13 % dans le bras CHOP. Avec un suivi médian de 27,5 mois, il n’était pas observé d’amélioration statistiquement significative de la SSP dans le bras Ro-CHOP versus CHOP (évaluation par comité indépendant) : SSP médiane : 12,0 (IC₉₅ : 9,0-25,8) versus 10,2 mois (IC95 : 7,4-13,2) avec un hazard ratio de 0,81 (IC₉₅ : 0,63-1,04 ; p = 0,096). La survie globale (SG) médiane était respectivement de 51,8 versus 42,9 mois et le taux de réponse globale était de 63 versus 61 %. Dans les analyses de sous-groupes, il n’y avait pas de différence significative, mais le sous-groupe lymphome T angio-immunoblastique (AITL) était à la limite de la significativité en faveur du bras Ro-CHOP. Un résultat assez inattendu est la durée médiane de réponse significativement plus longue dans le bras Ro-CHOP (36,3 versus 23,7 mois ; p = 0,032). Concernant la toxicité, les effets indésirables liés au traitement de grade 3-4 étaient plus fréquents dans le bras Ro-CHOP versus CHOP : thrombopénie (50 versus 10 %), neutropénie (49 versus 33 %), anémie (47 versus 17 %). Le corollaire des effets indésirables imputables au traitement est une adaptation des doses plus fréquente dans le bras Ro-CHOP versus CHOP : interruption dans 63 versus 36 % des cas, réduction de dose dans 37 versus 26 % des cas, respectivement. 

En conclusion, le résultat est clair et sans appel pour la romidepsine associée au CHOP : pas d’amélioration de l’efficacité (ni la SSP ni le taux de réponse) hormis une durée de réponse allongée sans traduction en survie, et un excès de toxicité qui entrave l’administration des 6 cycles. En bref, Ro-CHOP ne sera pas un standard de traitement à l’avenir dans les LTP.

Abstract 40 : cette étude de phase II teste l’addition de CC-486 (agent hypométhylant oral dérivé de l’azacitidine bien connu en myéloïde pour le traitement des myélodysplasies/LAM !) au CHOP pour les LTP. Le rationnel repose sur la mise en évidence de mutations affectant des régulateurs de l’épigénétique tels que TET2, DNMT3A, IDH2 et RHOA. 

Le CC-486 était donné à la dose de 300 mg/j de J6 à J10 du cycle 1 et de J8 à J21 de C2 à C5 et en tout 6 cycles de CHOP (cf. Zoom). Les patients en RP/RC après les 6 cycles avaient la possibilité d’être auto- ou allogreffés. 

Parmi les 21 patients inclus, la médiane d’âge était de 66 ans (22-77), 8 (38 %) avaient un ECOG > 1, 19 (90 %) avaient un stade Ann Arbor III-IV. Concernant les sous-types histologiques, 81 % (n = 17) étaient des LTP-TFH (T follicular helper) et 2 des LTP-NOS. 18 patients ont terminé le traitement avec 9 ayant été autogreffés et 1 allogreffé.

Concernant les toxicités de grade 3-4, 15 patients (71 %) ont présenté une neutropénie, 3 une anémie (14 %) et 2 une thrombopénie (10 %). Parmi les 20 patients évaluables, 75 % étaient en RC, dont 88 % des LTP-TFH. Avec une médiane de suivi de 15 mois, la SSP à 1 an était de 66 % (IC₉₅ : 41-91) sur la cohorte globale et de 70 % pour les LTP-TFH. L’analyse génomique par NGS à partir des biopsies a montré un profil de mutations cohérent avec ce qui est connu : 72 % TET2, 39 % RHOA, 22 % IDH2 et 17 % DNMT3A. Un impact favorable de la mutation TET2 sur la SSP était retrouvé tandis que la mutation DNMT3A était associée à une SG défavorable (p = 0 ,0192).

Fort de ces résultats intéressants marqués par une efficacité avec un taux de RC à 75 % (88 % des LTP-TFH) et un profil de tolérance favorable, dans cette étude de phase II non randomisée sur 20 patients (donc cela reste à confirmer !), un essai de phase III randomisé va commencer prochainement pour les LTP en 1^re ligne non anaplasiques en proposant 3 bras : CC-486 + CHO( E)P versus duvélisib  + CHO( E)P versus CHOP/CHOEP (intergroupe ALLIANCE).