La réponse au ruxo s’éteint ? Le navi la rallume...

Dans la myélofibrose (MF), l’axe de signalisation JAK/STAT qui est activé en lien avec différentes mutations est une cible thérapeutique de choix. En aval de cette voie, des acteurs antiapoptotiques tel que BCL-XL présentent également des expressions incontrôlées avec les conséquences cellulaires qui en découlent.

C’est donc tout naturellement que N. Pemmaraju et al. ont décidé, dans le cadre de la MF, de tester le navitoclax, un inhibiteur de BCL-XL et de BCL-2 utilisable par voie orale et qui avait donné des résultats prometteurs dans des modèles précliniques en association avec le ruxolitinib. Cet essai de phase II a inclus des patients avec splénomégalie et qui avait échappé après minimum 12 semaines de traitement par ruxolitinib seul. Cette étude s’est particulièrement intéressée à l’impact du traitement par navitoclax combiné au ruxolitinib sur l’évolution des mutations de haut risque et sur les changements du profil de sécrétion des cytokines inflammatoires chez les patients, prouvant a priori un effet sur le clone pathologique. Les patients ont été évalués après 24 semaines de traitement. Trente-quatre patients, d’âge médian 68 ans et dont 58 % présentaient au moins une mutation de haut risque, ont été inclus et ont reçu a minima une cure associant navitoclax et ruxolitinib. À 24 semaines, 27 % (9/34) des patients ont présenté une diminution du volume de la rate supérieure à 35 %, 46 % des patients ont présenté une diminution supérieure à 10 % des fréquences d’allèle variant des mutations principales (JAK2 ou CALR) et 29 % ont présenté une amélioration d’au moins un grade de fibrose médullaire, particulièrement chez les patients ayant présenté plus de 20 % de diminution de la charge allélique des mutations, ce qui suggère une fois encore un effet de la combinaison sur le clone pathologique qui était précédemment devenu insensible au ruxolitinib seul. De manière intéressante, les auteurs démontrent aussi un effet de la combinaison sur la sécrétion inappropriée à 12 et 24 semaines de cytokines ayant un rôle connu (TIMP-1, TNFR2, VCAM-1 et B2M) ou encore inconnu (IGFBP7) dans la fibrose médullaire des patients, ouvrant potentiellement de nouvelles pistes thérapeutiques.