Charge mutationnelle sanguine des tumeurs (bTMB) et statut PD-L1 comme biomarqueurs prédictifs de survie dans MYSTIC : durvalumab ± trémélimumab de première ligne contre chimiothérapie dans le CBNPC métastatique

Le TMB a démontré son potentiel en tant que biomarqueur prédictif pour l'immunothérapie, indépendamment de l'expression PD-L1. Dans l’étude MYSTIC, 1 118 patients ont été randomisés pour recevoir du durvalumab/anti PD-L1 (D), du durvalumab plus du trémélimumab/anti-CTLA-4 (D + T) ou une chimiothérapie contenant du platine. L'analyse primaire portait sur des patients présentant une expression PD-L1 ≥ 25 % dans les cellules tumorales. Les principaux critères d'évaluation étaient la comparaison de la SG avec D par rapport à la chimiothérapie, avec D + T par rapport à la chimiothérapie et la SSP avec l'association contre la chimiothérapie. Les données ont révélé une SG médiane de 16,3 mois avec le durvalumab, de 11,9 mois avec l'association et de 12,9 mois avec la chimiothérapie. Aucun des groupes de traitement contenant du durvalumab n'a amélioré de façon significative la SG par rapport à la chimiothérapie (HR = 0,76 ; p = 0,036 et HR = 0,85 ; p = 0,2 respectivement). La survie globale par bTMB (sang) et tTMB (tissu) étaient des critères d'évaluation exploratoires. Le seuil de TMB haut a été défini comme ≥16 mut/Mb pour le sang (test Guardant OMNI) et ≥ 10 mut/Mb pour le tissu (test Foundation Medecine). Seulement 41 % (n = 460) des patients étaient évaluables pour le TMB tissulaire, contre 72 % (n = 806) pour le TMB sanguin. Les patients présentant un tTMB ≥ 10 mut/Mb avaient une survie globale médiane de 18,6 mois avec le D, de 16,6 mois avec l'association du D + T et de 11,9 mois en chimiothérapie. Cependant, la différence entre les groupes D, D + T et la chimiothérapie n'a pas été statistiquement significative compte tenu du faible effectif. Les patients avec un tTMB < 10 mut/Mb ont une meilleure survie avec la chimiothérapie seule (13,8 mois contre 8,4 pour D+T et 10,1 pour D seul). En revanche, les patients bTMB ≥ 20 mut/Mb (n = 211) ont une SG médiane de 21,9 mois (HR = 0,49) avec l'association, de 12,6 mois (HR = 0,72) avec le D et de 10,0 mois avec la chimiothérapie. Dans le groupe recevant le traitement en association, la survie globale sur 24 mois était de 48,1 % contre 33,8 % avec le D seul et de 19,4 % avec la chimiothérapie. Le bTMB avait une bonne corrélation avec le tTMB, et les analyses ont montré un avantage constant pour le traitement par D ou D + T dans l'intervalle bTMB de ≥ 4 à ≥ 20 mut/Mb (figure). Seulement 100 patients (9 %) présentaient simultanément une expression PD-L1 ≥ 25% et un bTMB ≥ 20 mut/Mb. Le PD-L1 et la charge mutationnelle restent donc des biomarqueurs indépendants. Ces résultats de l'analyse exploratoire justifient d’autant plus une étude prospective du bTMB comme biomarqueur prédictif de l'immunothérapie et Marina Garassino qui a discuté ce poster a d’ailleurs soumis le néologisme d’"immunoconfusion" qui paraît totalement adapté dans ce contexte de biomarqueurs multiples pour l’immunothérapie…