Rôle prédictif de STK11/LKB1 et de KEAP1 chez les patients traités par pembrolizumab et chimiothérapie à base de platine

La combinaison pembrolizumab + chimiothérapie à base de platine et pémétrexed est l’un de nos futurs standards de première ligne chez les patients atteints de CBNPC métastatique sans addiction oncogénique. Néanmoins, la mise en évidence de facteurs prédictifs de résistance reste nécessaire pour une médecine de précision.
Skoulidis et al. ont montré que les mutations de STK11/LKB1 étaient associées à une résistance primaire aux anti-PD-1/PD-L1 en monothérapie. Dans ce travail, c’est l'impact des altérations de STK11/LKB1 et celles de KEAP1 sur l'efficacité des combinaisons chimio-immunothérapie qui est étudié. Au total, 552 patients avec CBNPC ayant une analyse génomique comprenant STK11/LKB1 et/ou KEAP1 provenant de 17 centres aux États-Unis et en Europe ont été regroupés en 2 cohortes : 383 patients traités avec la combinaison à base de platine-immunothérapie en première ligne et 169 patients traités par doublet (CP) à base de cisplatine seulement. Parmi les patients traités par la combinaison, les mutations de STK11/LKB1 étaient associées à une SSP (HR = 1,58 ; IC₉₅ : 1,2-2,0 ; p = 0,0063) et une SG plus courtes (HR = 1,57 ; IC₉₅ : 1,11-2,11 ; p < 0,01) comparativement aux WT. Les mutations de KEAP1 étaient aussi associées à une SSP (HR = 2,83 ; IC₉₅ : 1,73-4,63 ; p < 0,0001) et une SG plus courtes (HR = 2,63 ; IC₉₅ : 1,41-4,9 ; p = 0,002). La combinaison des 2 anomalies moléculaires était associée à une SSP et une SG encore plus courtes (figure). Le taux de réponse était aussi significativement diminué lors de la présence des 2 anomalies par rapport à la présence d’une seule anomalie ou d’aucune. 

Chez les patients avec STK11/LKB1 et/ou KEAP1, l’adjonction du pembrolizumab au CP n'améliorait pas la SSP (SSP médiane : 4,5 vs 3,6 mois, HR = 0,9 ; IC₉₅ : 0,76-1,16 ; p = 0,4) ou la SG (SG médiane : 10,6 vs 9,9 mois, HR = 0,99 ; IC₉₅ : 0,74-1,35 ; p = 0,97) comparativement au CP seul. Les mêmes résultats chez les WT ne sont pas donnés.

Les altérations du STK11/LKB1 et de KEAP1 définissent un sous-groupe de patients prédisant l’absence de bénéfice de l'ajout du pembrolizumab à la chimiothérapie.