Les CAR-T cells doivent aussi se serrer la ceinture !
L’exhaustion (“épuisement” en français exact) des CAR-T cells est le principal mécanisme d’échappement à cette thérapie cellulaire et, de ce fait, le limiter constitue une piste majeure pour améliorer l’efficacité de celles-ci. En séance plénière, l’impact d’un régime cétogène sur l’activité des CAR-T cells a été rapporté. Et les résultats sont particulièrement intéressants.
Dans un 1er temps, les auteurs ont implanté des tumeurs de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) (A20) à des souris immunocompétentes (BALB/c) et leur ont fait subir 5 types de régimes : cétogène, riche en fibres, riche en graisses, riche en protéines et occidental (c’est-à-dire riche en cholestérol !), ainsi qu’un régime témoin apparié en macro- et micronutriments.
Un traitement par cellulesCAR-T anti-CD19 murines (CART19) a ensuite été réalisé. Les souris nourries avec un régime cétogène ont montré un meilleur contrôle tumoral et une survie globale prolongée par rapport aux souris ayant reçu tous les autres régimes testés. Comme attendu, le niveau de β-hydroxybutyrate (BHB), le principal métabolite produit pendant la cétose, était significativement plus élevé chez les souris nourries avec un régime cétogène.
En effet, le BHB permet d’alimenter le cycle de l’acide citrique (ou cycle de Krebs), constituant une source d’énergie plus efficace que le glucose pour les CAR-T cells. Les souris auxquelles on ajoute du BHB exogène voient leur survie augmenter avec une expansion accrue des CAR-T cells. Les résultats sont reproduits avec un modèle de xénogreffe de lignée de lymphome humain. Cela fonctionne pour les CAR-T cells ciblant d’autres antigènes que le CD19, suggérant qu’il s’agit d’un mécanisme très général.
Le BHB régule de manière épigénétique des gènes clés des lymphocytes T mémoire (FOXO1, par exemple) via la production d’acetyl-CoA et l’acétylation des histones. Il augmente aussi la phosphorylation oxydative des CAR-T cells.
Point majeur, mais encore préliminaire : chez les patients traités par CAR-T cells, les auteurs rapportent une corrélation entre le taux de BHB et l’expansion des CAR-T cells.
Mais finalement, qu’est-ce qu’un régime cétogène et quelle source de BHB a-t-on à notre disposition ?
Les régimes cétogènes consistent à réduire au minimum l’apport en glucides et à augmenter au maximum l’apport en lipides afin d’induire la cétose. Il existe 2 sortes de BHB : le BHB endogène (celui que nous fabriquons en dégradant des acides gras) et le BHB exogène librement accessible comme complément alimentaire.
Cette communication en séance plénière soulève bien sûr de nombreuses questions.
Est-ce un mécanisme général applicable à tous les traitements relevant d’une immunothérapie mettant en jeu des effecteurs T ? À quel moment proposer ce régime, pour quelle durée, faut-il y ajouter des BHB exogènes ? Son effet passe-t-il par une modification du microbiote digestif dont on sait qu’il influence également l’effet des CAR-T cells ?
Voilà donc des questions qui nécessiteront la mise en place d’essais cliniques rigoureux avant de pouvoir conclure sur l’effet “booster” du régime cétogène. Un essai se fondant sur l’ajout de BHB lors de la procédure CAR-T cells vient de commencer.
