Une nouvelle coupe pour BTK
BTK est devenue une cible thérapeutique cruciale dans diverses hémopathies lymphoïdes B, et un nombre croissant d’inhibiteurs enzymatiques, covalents ou non covalents, a pu être développé efficacement en rechute et en 1re ligne. L’émergence d’une résistance par mutation de BTK est cependant devenue un obstacle à leur efficacité à long terme.
Une réponse à ce problème pourrait venir du développement d’une nouvelle classe thérapeutique que représentent les BTK dégradeurs. Ces molécules sont capables de lier BTK et de le mener au système de dégradation protéique intracellulaire (figure). Elles permettent ainsi d’empêcher non seulement la fonction enzymatique de BTK, mais aussi sa fonction de protéine plateforme. 
Deux molécules évaluées en phase I ont été présentées à l’ASH cette année.
Le BGB-16673 a été testé chez 60 patients. Une seule toxicité limitant la dose a été observée (rash cutané) et la dose maximale tolérée n’a pas été atteinte. La majorité des patients étaient double exposés (inhibiteurs de BTK et BCL2) (63,3 %) et avaient reçu de la chimiothérapie (71,7 %) et le tiers était porteur de mutations de BTK. Aucun décès toxique n’a été observé et aucun cas de fibrillation auriculaire n’a été rapporté. Le taux de réponse globale était de 77,6 % (49 patients évaluables). Avec un suivi médian de 10,9 mois, la médiane de survie sans progression n’est pas atteinte.
Une autre molécule, le NX-5948, a été évaluée chez 60 patients aux caractéristiques assez proches. Un total de 81,7 % étaient double exposés et 71,7 % avaient reçu une ligne antérieure par chimiothérapie ; 38,6 % étaient porteurs de mutation de BTK. Un seul patient a présenté une fibrillation auriculaire et 2 patients sont décédés de toxicité (dont 1 d’une embolie pulmonaire). Le taux de réponse global était de 75,5 % (49 patients évaluables).
Les BTK dégradeurs constituent une nouvelle classe thérapeutique très prometteuse dans la LLC et, potentiellement, dans d’autres hémopathies lymphoïdes. Leur mécanisme d’action original offre une efficacité indépendante des mutations de résistance de BTK.
Mais la résistance ne s’arrête jamais !
