Le CC-486 est un agent hypométhylant oral dérivé de l’azacitidine qui a des caractéristiques de pharmacocinétique différentes de celles des agents hypométhylants (HMA) injectables. Le CC-486 permet d’induire une déméthylation plus prolongée dans le temps. 

Dans cette étude de phase 3, vs placebo (PBO), l’efficacité du CC-486 est évaluée chez des patients (pts) présentant un syndrome myélodysplasique de faible risque dépendant des transfusions en CGR et thrombopéniques. 

Les patients âgés de 18 ans ou plus≥, avec un besoin transfusionnel (TS) de ≥ 2 CGR/28 jours et deux numérations plaquettaires ≤75 G/L dans les 21j, ont été randomisés 1 :1 pour CC-486 300 mg ou PBO 21 jours/28. L’objectif principal était l’obtention de l’indépendance transfusionnelle (IT) ≥ 56 jours (j)(IWG2006). Les objectifs secondaires étaient la survie globale (SG), IT-CGR ≥84 jours et l’amélioration hématologique érythroïde et plaquettaire (AH-E et -P). L’enrôlement prévoyait 386 pts mais a été arrêté prématurément, en raison d’une balance négative pour le nombre de décès dans le bras CC-486, avec un nombre final de 216 pts.

Les caractéristiques des pts étaient identiques dans les deux bras. De façon significative, les pts dans le bras CC-486 ont obtenu plus souvent une IT ≥ 56 j (31 versus 11 % avec PBO ; p = 0,0002) et une IT ≥ 84j (28 versus 5,6 % avec PBO ; p = 0,0001). Les durées médianes d’IT dans les bras CC-486 et PBO étaient de 11,1 et 5,0 mois (p = 0,42). Une réduction TS en CGR de ≥ 4/à l’inclusion a été observée dans 42 % et 31,6 %, respectivement pour les bras CC-486 et PBO, avec une médiane de durée de 10,0 et 2,3 mois (p = 0,0001) (figure 1). Une AH-P est aussi obtenue de façon significative dans le bras CC-486 (figure 2). Aucune différence de SG n’a été observée, l’effectif étant trop petit. 

Le profil de tolérance est acceptable. Toutefois, 90% et 73% des pts, respectivement dans les bras CC-486 et PBO, ont présenté des effets indésirables (EI) de grade 3-4 (figure 3), et 30 % et 28 % ont arrêté le Tt en raison de la survenue d’un EI. Les EI liés au traitement ont été plus fréquents dans le bras CC-486, principalement pendant les cycles 1 et 2. Si le taux global de décès est le même dans les deux bras, des décès précoces (période 1-56 j) ont été plus nombreux dans le bras CC-486 (n = 16 vs 6 dans le bras PBO), la plupart liés à des complications infectieuses. Les pts dans le bras CC-486 avaient un taux médian de neutrophiles de 0.57 G/L à l’inclusion dans l’étude. 

Cet essai montre de manière randomisée que le CC-486, permet d’obtenir de façon significative une IT et une amélioration des cytopénies, dans une population de patients chez lesquels les possibilités thérapeutiques sont très réduites voire inexistantes. Un suivi hématologique attentif est indispensable compte tenu des risques infectieux potentiels chez des patients avec une neutropénie sévère à l’initiation thérapeutique.