Les LAM avec mutation d’IDH2 représentent 10 à 20 % des LAM, la prévalence de cette mutation augmentant avec l’âge. La présence de cette mutation conduit à l’accumulation intra cellulaire d’un onco-métabolite, le 2HG qui a divers rôles dans la transformation leucémique dont un blocage de différenciation via l’inhibitions de TET2 et des histone déméthylases ; une dépendance à Bcl2 via l’inhibition du Cytochrome C oxydase, et une altération de la réponse à l’hypoxie via une altération de HIF1A. Les inhibiteurs d’IDH2 ont montré leur efficacité en monothérapie dans des situations de LAM en Rechute/Réfractaires ainsi qu’en situation de 1^re ligne chez des patients inéligibles pour les approches conventionnelles. L’utilisation combinée de l’Enasidenib (IDH2 inhibiteur) et de l’azacitidine (Aza) a montré in vitro et dans des études de phase I des résultats encourageant. Cette combinaison est donc ici comparée, de façon randomisée 2 :1, au standard de traitement des sujets non éligibles au traitement intensif, l’azacitidine. 101 patients (pts) sont inclus (68 bras ENA 100mg continu + Aza ; 33 bras Aza). Les populations sont homogènes avec dans les bras ENA-Aza et Aza, 58 % et 56 % de pts de risque ELN défavorable ; 80 et 90 % de cytogénétique intermédiaire, respectivement. 36/68 pts (53 %,) obtiennent une RC dans le bras combiné versus 4/33 pts (12 %) dans le bras Aza. Les taux de réponse globale (RC + RCi +PR + Clairance blastique) sont de 71 % et 42 %, respectivement. Les temps pour obtenir la réponse (RC) sont à 5,5 mois dans la combinaison versus 3,7 mois dans le bras Aza. La durée de réponse est de 24,1 mois (Combo) vs 12,1 mois (Aza). La médiane de survie sans évènement est à 17,2 mois pour le combo et 10,8 mois pour l’Aza, mais ceci ne se traduit pas en terme de survie globale (22 mois dans les deux bras). Ceci est expliqué par le fait qu’une fois sortis de l’essai en échec les patients du bras Aza ont reçu de l’Enasidenib en monothérapie (Indication Rechute approuvée). Cette association est bien tolérée avec un profil de toxicité semblable entre les deux bras, en particulier infectieux en lien avec les cytopénies pendant les premiers cycles. Une combinaison qui est donc très prometteuse dans ce sous-type de LAM. Reste à savoir si cela se vérifiera dans des approches intensives, des études débutent dans ce sens.