La présence d’une mutation TP53 (TP53m) dans les syndromes myélodysplasqiues (SMD) et les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) constitue un facteur de très mauvais pronostic avec une survie globale (SG) d’environ 8 mois quel que soit le traitement (Tt) reçu. APR-246 entraîne une re-conformation de p53 avec une réactivation des fonctions préapoptotiques et d’arrêt du cycle cellulaire.

Th. Cluzeau et coll. présentent les résultats de l’étude de phase 2 coordonnée par le Groupe Francophone des Myélodysplasies, avec l’association azacitidine (AZA) et APR-246 dans les SMD et les LAM avec TP53m, naïfs de Tt par hypométhylants et allogreffe. 

La réponse, en intention de traitement (ITT), est l’objectif principal. L’analyse a été faite sur toute la population de patients (pts) et celle évaluable après 3 cycles (avec analyse sanguine et médullaire).

52 pts ont été inclus avec un âge médian de 74 ans (44-87) ; 34 SMD et 18 LAM. 88 % des SMD et 94 % des LAM avaient une cytogénétique de mauvais pronostic ; 87 % avec un caryotype complexe. Les effets indésirables ont été observés chez > 20 % de pts avec, en particulier, une toxicité neurologique chez 21 pts (40 %) corrélés avec une altération de la fonction rénale à l’initiation du traitement (p < 0,01) et à l’âge avancé (p = 0,05), tous réversibles à l’arrêt de l’APR-246 (figure 1).

Au moment de l’analyse, 39 pts avaient reçu 3 cycles et étaient évaluables (figure 2). Le taux de réponse globale est de 77 % dont 49% de RC. Pour les pts avec un SMD les taux de réponse global et de RC sont, respectivement, de 75 % de 57 % et pour les LAM, de 78 et 33 %. La médiane de SG est de 12,1 mois et de 13,7 mois pour les pts ayant reçu au moins 3 cycles.

Ces résultats très prometteurs sont toutefois sous-tendus par une toxicité non négligeable imposant un suivi très étroit de ces patients pour la plupart âgés. Une étude de phase 3 randomisée, AZA vs AZA+APR-246 est en cours d’initiation.