Encore une autre voie de traitement, toujours en cas d’échec au ruxolitinib, KRT-232, l’inhibiteur de murine double minute 2 (MDM2), présentée par H. Al Ali. Le MDM2 est un régulateur négatif de P53 qui est surexprimé dans les myélofibroses primitives suggérant une cible potentielle d’intérêt dans cette maladie. Le KRT-232 en est donc le premier candidat, petite molécule orale, testé ici dans une étude de phase 2a-2b, multicentrique, avec recherche de dose et d’efficacité. Au total, 82 patients, en échec du ruxolitinib (Rux) ont reçu le traitement, répartis dans 3 cohortes avec une dose de 120 ou 240 mg de J1 à J7, soit tous les 21 jours ou 28 jours. L’objectif primaire était la réduction du volume de la rate (RVR) de plus de 35 %, et les objectifs secondaires étaient la sécurité/tolérance du traitement, une réduction des symptômes de plus de 50 %. Les résultats sont dose-dépendants avec une meilleure efficacité dans la cohorte à 240 mg J1-J7/J28 avec une RVR chez 16 % des patients. Ces premiers résultats pourraient paraitre décevants mais en fait certains patients avaient présenté un « Flare syndrome splénique » (rebond splénique) après l’arrêt du Rux et aucune période de wash-out n’était prévue lors de l’inclusion. Concernant la réduction des symptômes, celle-ci est de 30 %, là-aussi certains patients ont présenté une augmentation des symptômes dès l’arrêt du Rux. La tolérance est marquée par des effets indésirables (EIs) de tout grade chez tous les patients et de grade 3/4 chez 84 % des patients. Les EIs de grade 3/4 sont surtout la diarrhée (22 %), une anémie (41 %), une thrombopénie (34 %) et une neutropénie (13 %). Il est noté 53 % d’arrêts de traitement (16 % pour EIs, 13 % sur décision de l’investigateur, 18 % retrait par le patient). Il s’agit là d’une limite de ce traitement. Au total, cet essai avec le KRT-232, apporte la preuve du concept d’inhibition de MDM2 avec des résultats prometteurs, mais avec des EIs importants à gérer. La dose recommandée est 240 mg J1-J7/28 jours. Une étude de phase 3 évaluant les effets du KRT-232 (vs meilleur traitement disponible) a été ouverte début 2020.