Améliorer le résultat des LAM CBF en ciblant les mutations de signalisation : résultats “Dasa”strophiques
D’après Döhner H et al., abstr. S115, actualisé
Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) du groupe Core-Binding Factor (CBF, c’est-à-dire t(8,21) et inv(16)) sont classées dans le groupe favorable du score pronostique ELN2022. Cependant, 30 à 40 % des patients rechutent. Dans ce groupe de LAM, on retrouve des mutations de signalisation avec des mutations de cKIT dans environ un tiers des cas, et la présence de cette mutation est associée à un pronostic défavorable. Le dasatinib (dasa), inhibiteur de la tyrosine kinase anti-BCR::ABL, possède une activité anti-Kit. Des données précliniques in vitro et sur des modéles animaux semblaient montrer une synergie dasatinib/cytarabine. Le groupe allemand SAMLG a donc mené une étude dans ce groupe de LAM en randomisant une approche par chimiothérapie intensive exclusive versus la même chimiothérapie + dasatinib 100 mg/j (J8-J21 cycle 1, puis J8-J28 pour les cycles suivants et enfin maintenance continue pendant 12 mois en monothérapie à l’issue des cycles de chimiothérapie). 202 patients ont été inclus, 102 dans le bras standard, 100 dans le bras dasa. La médiane d’âge est de 48,9 et 49,7 ans, respectivement. Il s’agit en très grande majorité de LAM de novo, avec quelques cas de LAM secondaires (à des traitements cytotoxiques antérieurs). 53 % sont des LAM avec inv(16) et 47 % avec t(8,21). Un tiers des patients possédent une mutation de c-kit. Le taux de RCc (RC + RCi) est de 96 % dans le bras standard et de 91 % dans le bras dasa, sans différence significative. La mortalité à 30 jours est de 2 % et 3 %, respectivement. Il n’existe aucune différence en survie sans événement (SSE) et en survie globale (SG) entre les 2 bras de traitement (figure). Des analyses de sous-groupes ne montrent aucune différence selon la présence de la mutation c-Kit, ni selon le sous-type de CBF (t(8,21) ou inv516)). En termes de toxicités, l’ajout de dasa est associé à une augmentation des toxicités cardiaques (fibrillation), digestives (colite), pulmonaires (pneumonies) et rénales (insuffisance rénale aiguë). Malgré des données in vitro et un signal positif en phase I, voilà donc un coup d’épée dans l’eau… mais, comme le soulignent les auteurs, qui montre bien l’intérêt des essais randomisés.
