Les vulnérabilités mutationnelles de l’asciminib
D'après Soverini S et al., abstr. S120, actualisé
L’asciminib est un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) dont le mode d’action est novateur car, contrairement aux inhibiteurs de la fixation d’ATP, il va se fixer sur le site de myristoylation et permettre le maintien de BCR::ABL1 position fermée. Cela nécessite entre autre le rapprochement du domaine SH3 et du lobe N. L'émergence de mutations de la poche myristoylation sous asciminib avait été anticipée par les études in vitro, mais la réalité a été finalement différente car les premières études cliniques ont vu l’émergence de mutations non attendues.
S. Soverini a présenté une revue des connaissances permettant de comprendre pourquoi ces mutations survenant en dehors de la poche de myristoylation entraînent une situation de résistance à l'asciminib. Les modélisations tridimensionnelles de BCR::ABL1 ont permis de montrer que la fixation de l'asciminib nécessitait une conformation très rapprochée des autres domaines notamment SH2 et SH3 autour de la poche de myristoylation. La présence d’une mutation à leur niveau peut donc impacter l’action de l’asciminib même si sa fixation n’est pas empêchée. C’est le cas de la mutation M244V qui empêche la fermeture de BCR::ABL1 en conformation fermée. Cela explique aussi la raison pour laquelle les leucémies myéloïdes chroniques avec transcrits atypiques e13a3 e14a3 sont résistantes primaires à l’asciminib. Ces réarrangements de BCR::ABL1 sont responsables d'une délétion partielle du domaine SH3 et là encore, malgré la fixation possible de l’asciminib, l’oncogène ne peut donc pas être maintenu en conformation fermée. Les mutations empêchant le rapprochement du domaine SH1-lobe N entraînent également l’inefficacité de l’asciminib. C’est la situation des mutations G109D et Y115N. La dernière mutation de mécanisme d'efficacité particulière est F359I/V/C car elle augmente l’activité kinase d’ABL1 en maintenant l’oncogène dans une conformation hyper-ouverte et active impossible à reverser totalement par l’action de l’asciminib. L’émergence possible de ces mutations sous asciminib va nécessiter une adaptation des techniques de recherche de mutation en élargissant la zone de séquençage aux domaines habituellement non explorés. L’élément rassurant est que la plupart d’entre elles sont sensibles aux ITK compétiteurs de l’ATP.
