Une avancée majeure dans le traitement des thrombocytémies essentielles CALR mutées
D’après Mascarenhas J et al., abstr. LBA S204 ; d’après Plo I et al., abstr. S114, actualisés
On pourrait croire que la matinée de dimanche était entièrement consacrée à l’immunothérapie ciblant CALR avec 3 sessions abordant les anticorps et les CAR-T ciblant CALR muté (mutCALR).
Commençons par les résultats précliniques présentés par I. Plo sur l’incroyable spécificité du premier anticorps anti-mutCALR qui cible aussi bien le mutant CALRdel52 que CALRins5 : l’INCA33989. Dans les modèles murins, il a démontré sa capacité à inhiber la voie JAK/STAT et à induire une apoptose des cellules souches hématopoïétiques mutées. Par ailleurs, ont été présentés en parallèle dans la séance Late Breaking Abstracts, les résultats préliminaires de son utilisation chez l’homme dans le contexte de la thrombocytémie essentielle de haut risque et résistante ou intolérante à une 1re ligne de traitement. Il s’agit de l’étude de phase Ia TGA-ET. L’INCA33989 a été perfusé par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. Les patients pouvaient poursuivre leur cytoréduction à l'inclusion. L‘objectif principal était la sécurité et la tolérance, mais l’efficacité a été évaluée sur la réponse hématologique et également moléculaire. 41 patients ont été inclus et traités à des doses allant de 24 à 2 500 mg. Il n’y a eu qu’un seul arrêt de traitement. On assiste à une diminution rapide du chiffre des plaquettes avec une normalisation des plaquettes dès la 3e injection de l’INCA33989 pour les doses comprises entre 400 et 2 500 mg (figure 1). Il y a ainsi 82 % des patients en réponse hématologique complète. Aucune thrombopénie n’a été observée et le cytoréducteur a pu être arrêté chez 65 % des patients. Mais le plus impressionnant sont les réponses moléculaires (figure 2) puisqu’une diminution de la charge allélique de mutCALR est observée chez 89 % des patients dont 21 % présentent une baisse de plus de 50 %. Les études de single cells montrent en parallèle que la diminution des populations mutées s’accompagne de l’émergence d’une hématopoïèse normale. L’étude des biopsies osseuses montre une diminution du nombre de mégacaryocytes. Le profil de tolérance est acceptable avec essentiellement des événements indésirables de grade 1 ou 2. Les grades ≥ 3 étaient une anémie et une augmentation de la lipase (6,1 %). Ces résultats préliminaires pourraient faire espérer des résultats définitifs à la hauteur de ceux que l’on a pu voir avec l’imatinib dans la leucémie myéloïde chronique.
