La détermination du sexe est un processus génétique complexe dans lequel la gonade bipotentielle indifférenciée va devenir un ovaire ou un testicule. Bien que 50 % environ des causes de DSD 46,XY soient aujourd’hui élucidées, on sait peu de choses sur l’étiologie des DSD ovotesticulaires 46,XX. Les auteurs décrivent l’histoire d'un homme, âgé de 20 ans, 46,XX SRY-négatif, né avec des organes génitaux externes atypiques, une coarctation aortique et un ptosis-blépharophimosis bilatéral. Il est porteur en CGH array d’une délétion de novo hétérozygote de 3-Mb en 15q26.2, un locus contenant NR2F2, qui code pour le récepteur nucléaire COUP-TFII. Rappelez-vous le paradigme de la différenciation sexuelle qui a longtemps soutenu que les organes génitaux internes féminins n’existaient que par défaut, parce que les canaux de Wolff disparaissent chez les sujets 46,XX par manque d'androgènes. En 2017, dans Science, une équipe américaine a rapporté que les embryons de souris femelles dépourvus de COUP-TFII dans le mésenchyme du canal de Wolff sont devenus intersexes et possèdent des voies de reproduction féminines et masculines. Chez la souris, la disparition des canaux de Wolff dans les embryons féminins est activement promue par COUP-TFII [1]. En 2018, l’équipe de Ken McElravey à Pasteur a retrouvé, comme dans le cas du patient présenté ici, une perte de fonction de NR2F2 responsable de DSD 46,XX ovotesticulaire et anomalie cardiaque/hernie diaphagmatique/blépharophimis chez 3 enfants, et démontré que COUP-TFII est très abondant dans les cellules stromales FOXL2 négatives de l’ovaire humain fœtal. Contrairement au modèle murin, COUP-TFII est donc, dans l’espèce humaine, un facteur "pro-ovaire" et "antitesticule" exprimé dans les gonades féminines [2]. Il faut donc chercher des anomalies de ce récepteur nucléaire chez les sujets porteurs de DSD 46,XX ovotesticulaires.