Abstr. OR25-02 - L’équilibre hormonal des patients atteints d’hyperplasie congénitale des surrénales par déficit en 21-hydroxylase (HCS) reste un challenge, avec un traitement par les glucocorticoïdes dont le rôle est double : corriger le déficit en cortisol et diminuer l’excès d’androgènes. L’utilisation des formes retard est depuis longtemps à l’étude, mais n’a pas encore d’indication dans l’HCS. 

Dans cette étude randomisée multicentrique de phase III, en ouvert, sur 6 mois, le profil hormonal de 122 patients randomisés dans le bras MRHC (modified release hydrocortisone) ou le bras GC (traitement glucocorticoïde standard) a été étudié. Un profil hormonal de 24 h de la 17-hydroxyprogestérone (17-OHP) a été réalisé pour la titration, au début, puis à 4, 12 et 24 semaines. Les patients ont par ailleurs bénéficié d’une intensification du traitement, avec un objectif de 17-OHP le matin à 8 h < 1 200 ng/dL (36 nmol/L). Le critère de jugement principal était la différence entre l'inclusion et la 24^e semaine du profil de la 17-OHP sur 24 h. 

La moyenne sur 24 h de la 17-OHP exprimée en DS était significativement plus basse sous MHRC que sous GC standard à 4 semaines (p = 0,0074) et 12 semaines (p = 0,019), mais pas à 24 semaines. Dans l’analyse à 24 semaines, on constate sous MHRC par rapport au GC standard, une diminution plus importante de la 17-OHP en DS pendant la période 7 h-15 h (p = 0,04). L’objectif de 17-OHP < 1 200 ng/dL (36 nmol/L) le matin, défini comme un bon contrôle, était obtenu à 24 semaines de traitement chez 85 % des patients initialement non contrôlés sous MHRC versus 50 % dans le groupe sous GC standard.

Lorsque les patients étaient contrôlés au départ, 100 % le restaient sous MHRC, alors que seulement 84 % le restaient sous GC standard. Les patients avaient une moins grande variabilité du profil de la 17-OHP sous MHRC que sous GC standard. Aucun épisode d’insuffisance surrénalienne aiguë n’est survenu sous MHRC contre 3 dans le groupe GC standard, pour des situations de stress identiques.

Parmi les bénéfices secondaires rapportés, 4 patientes ont eu un retour de leur cycle menstruel sous MHRC contre 1 patiente sous CG standard, et 2 patients ont eu une paternité dans le groupe MHRC contre 0 dans le groupe GC standard.

Abstr. OR25-03 - L’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) se caractérise par un déficit de la synthèse de cortisol et un excès de production d’androgènes surrénaliens. L’hypothèse de travail de ce groupe était d’utiliser un traitement inhibant la libération d’ACTH afin de réduire la production d’androgènes surrénaliens et, par voie de conséquence, diminuer la dose nécessaire de glucocorticoïdes (GC) pour freiner l’axe corticotrope.

Cette étude a évalué l’efficacité du crinecerfont (NBI-74788), un antagoniste sélectif non stéroïdien du récepteur du CRF (CRF1), sur les taux d’androgènes dans l’HCS. Il s’agissait d’un essai ouvert de phase II, qui a évalué différentes doses de crinecerfont sur des patients HCS des 2 sexes, âgés de 18 à 50 ans, pendant 14 jours. L’efficacité était jugée sur la mesure des taux d’ACTH sur 24 h, 17-OHP et androstènedione (A4). Après 14 jours de traitement oral en une prise unique, il a été observé un effet dose/réponse de la dose la moins élevée (50 mg) à la dose la plus élevée (100 mg), avec respectivement une réduction des taux d’ACTH de 54 à 69 %, de 17-OHP de 60 à 75 % et de A4 de 21 à 47 %. Les effets indésirables étaient modérés et non cliniquement significatifs. 

Des études complémentaires sont maintenant nécessaires pour étudier l’effet de cet antagoniste du récepteur de CRF1 sur la production des stéroïdes surrénaliens à long terme et les possibilités de réduire ainsi les doses de glucocorticoïdes dans l’HCS pédiatrique et adulte. 

Abstr. MON-185 - Le traitement actuel de l’HCS repose sur un freinage suboptimal de l’ACTH en utilisant des doses de glucocorticoïdes souvent supraphysiologiques, pour diminuer la surproduction des androgènes surrénaliens. Toute substitution inappropriée est associée à des effets indésirables, comme l’HTA, une petite taille et l’obésité.

Souhaitant développer une stratégie thérapeutique alternative pour le traitement de l’HCS, cette équipe a développé un modèle pour bloquer la voie de signalisation du récepteur de la mélanocortine (MRC2) et testé des peptides dérivés de l’ACTH, construits en incorporant des acides aminés synthétiques dans le motif d’activation de l’ACTH.

L’activité antagoniste de ces peptides a été mesurée par la production d’AMPc dans des  cellules HEK293, transfectées par MC2R/MRAP. Tous les peptides antagonistes testés étaient capables de diminuer l’activité MC2R dépendante de l’ACTH par un mécanisme d’inhibition compétitive (diminution de la réponse in vitro de l’AMPc). C’est le peptide LNP009 qui a eu l’effet inhibiteur le plus puissant (EC50 de l’ACTH (33,8 nM ± 0,08 versus 7,3 nM ± 0,09), avec une action spécifique sur les récepteurs MCR2 par rapport aux autres récepteurs de la mélanocortine (MC3 MC4 et MC5R).

Pour tester l’effet inhibiteur de l’antagoniste LNP009 sur la stéroïdogenèse, des cellules de tumeur corticosurrénale, NCI-H295RA, ont été incubées avec l’inhibiteur. L’expression des gènes CYP21A2, CYP11B1 et HSD3B2 était diminuée significativement ainsi que la synthèse du cortisol, de l’aldostérone et de la corticostérone. Dans cette nouvelle approche, il est démontré in vitro que le blocage de la liaison de l’ACTH et de la traduction du signal via un nouveau peptide synthétique antagoniste du récepteur MCR2 offre une nouvelle perspective thérapeutique dans le traitement de l’HCS, en diminuant les effets indésirables liés à l’usage de doses supraphysiologiques de GC.