Les mutations germinales avec perte de fonction du gène CDKN1B sont impliquées dans la néoplasie endocrinienne multiple de type 4 (MEN4), un syndrome autosomique dominant, rare, cliniquement hétérogène, avec pénétrance variable, responsable de tumeurs neuroendocrines et d’adénomes hypophysaires. Malgré le rôle central de la protéine CDKN1B dans la fonction des cellules corticotropes et le fait que les souris invalidées pour le gène Cdkn1b développent des tumeurs hypophysaires POMC positives, très peu de maladies de Cushing ont été décrites dans ce syndrome.

L’équipe de C. Stratakis, au NIH, a recherché la prévalence des mutations de ce gène dans sa cohorte d’enfants présentant une maladie de Cushing.

Parmi les 203 patients (60,6 % de sexe féminin, 103 cas sporadiques, âge médian au diagnostic : 12,8 ans) pris en charge entre 1997 et 2018, 197 ont pu être génotypés. 

L’équipe a ainsi pu identifier 4 variants du gène CDKN1B, à l’état hétérozygote, au niveau germinal, chez 4 patients, qui présentaient tous un macroadénome corticotrope. Aucune variation du nombre de copies du gène n’a été mise en évidence au niveau somatique (au sein de la tumeur). Un de ces variants a pu être associé à un adénocarcinome colique au sein de la famille du patient, avec perte d’hétérozygotie, laissant supposer un autre type de tumeur possiblement associé à la MEN4.

L’étude en western blot et immunohistochimie de la protéine CDKN1B dans les tumeurs corticotropes a montré une expression de la protéine mutée chez ces 4 patients, mais une diminution de son expression ou de sa translocation nucléaire. 

Ainsi, la prévalence de mutations de ce gène dans cette cohorte d’enfants atteints de maladie de Cushing était de 2 %, principalement dans le cadre de macroadénomes isolés, soulignant l’importance du dépistage génétique chez ces enfants pour le suivi et le conseil génétique.