Cancer du sein luminal à haut risque de récidive : après les inhibiteurs de CDK4/6, au tour de l’évérolimus en situation adjuvante
C’est sous un format inédit en cette période où les présentations virtuelles sont devenues la règle, Covid-19 oblige, qu’a été présentée l’étude française UNIRAD soutenue par UNICANCER.
L’étude pilotée par Thomas Bachelot amène de l’eau au moulin de la question qui a agité 2020 : comment faire mieux que l’hormonothérapie en adjuvant des cancers luminaux à haut risque de rechute. L’étude PALLAS (1) et l’étude PENELOPE B (2) ont été présentées en 2020 avec des résultats négatifs. La première n’a pas retrouvé d’amélioration de la survie sans récidive invasive à l’adjonction du palbociclib à l’hormonothérapie adjuvante. Ces résultats peuvent être expliqués entre autres par une population incluse probablement non assez à haut risque avec seulement 37 % de patientes N2 ou N3 et un taux trop élevé d’arrêt de traitement de 42 %. L’étude PENELOPE B tentait de positionner ce même palbociclib en association avec hormonothérapie mais en postchimiothérapie néoadjuvante pour des patientes non en réponse complète et à haut risque de rechute. Dans cet essai aussi le palbociclib n’améliore pas le taux de survie sans récidive invasive. Au contraire, l’étude MonarchE (3) évaluant la place de l’abémaciclib (pendant 2 ans) en adjuvant chez des patientes à haut risque de rechute (59 % de patientes N2 ou N3 notamment) a été présentée avec des résultats positifs. Malgré un suivi médian court, il est retrouvé une différence de survie sans récidive invasive qui à 2 ans passe significativement de 88,7 % à 92,2 % dans le bras abémaciclib. Le taux d’arrêt du traitement (27 %) y est bien plus faible que dans PALLAS.
L’étude UNIRAD (4) proposait d’associer l’évérolimus à l’hormonothérapie chez des patientes à haut risque défini par un envahissement ganglionnaire supérieur ou égal à 4 ganglions ou 1 à 3 ganglions envahis avec un score EPclin élevé (≥ 3,3). Il faut noter que les patientes pouvaient être incluses jusqu’à leur 3e année d’hormonothérapie adjuvante pour 2 ans de combinaison avec l’évérolimus, avec comme objectif de lutter contre une hormonorésistance secondaire potentielle. Le critère principal était la survie sans maladie.
1 278 patientes ont été incluses dans 3 pays pendant 7 ans (les inclusions programmées n’ont pas été atteintes). 43 % des patientes avaient reçu moins d’un an d’hormonothérapie avant l’inclusion. L’analyse présentée est l’analyse définitive (arrêt pour futilité après la 1re analyse intermédiaire). Les résultats sont négatifs tant en survie sans maladie qu’en survie sans rechute métastatique ou en survie globale (suivi médian de 35 mois). Dans le bras évérolimus, 53 % des patientes ont arrêté leurs traitements avant la fin de l’étude. L’exposition médiane à l’évérolimus n’était que de 9,2 mois (2 ans de traitement protocolaire prévu). Ces arrêts étaient notamment dus à une tolérance difficile avec 30 % d’effets indésirables de grade 3 versus 16 %. Nous pouvons relever par exemple 66 % de mucite tous grades confondus dans le bras évérolimus ; l’étude étant réalisée avant la publication démontrant l’intérêt des bains de bouche avec corticoïdes en préventif.
Ce que cet article apporte à ma pratique
- L’adjonction de l’évérolimus n’améliore pas la survie sans maladie des patientes à haut risque de rechute en adjuvant et ce malgré des critères de sélection ciblant des patientes à haut risque clinique et ou clinique/génomique (EPclin).
- Le choix de la molécule associée à l’hormonothérapie et son dosage sont capitaux car le taux d’arrêt prématuré de traitement dans UNIRAD est bien trop important pour espérer pouvoir amener à un bénéfice (seulement 16 % des patientes ont terminé leurs 2 ans d’évérolimus à la posologie de 10 mg).
- L’initiation possible de l’évérolimus jusqu’à une limite de 3 ans de prise traitement d’hormonothérapie en monothérapie pose possiblement des difficultés d’acceptation d’effets secondaires qui viennent se surajouter par rapport à un début de traitement simultané à l’hormonothérapie.
- Ce 3e essai négatif en adjuvant après PALLAS et PENELOPE B (pour un essai positif, MonarchE avec un suivi médian court) renforce l’intérêt d’analyser les résultats avec un recul suffisant en termes de suivi médian (ici quasiment 3 ans) pour prendre en compte également les rechutes plus tardives.
À retenir
L’étude UNIRAD apporte des données supplémentaires dans cette complexe problématique que sont les rechutes trop fréquentes des tumeurs luminales localisées à haut risque. Même si l’essai est négatif, nous disposons maintenant de 4 essais pour lesquel nous pouvons tirer quelques conclusions :
- 1° sélectionner la molécule et le dosage pour optimiser la tolérance et compliance en situation adjuvante,
- 2° sélectionner des patientes à très haut risque de rechute,
- 3° attendre un recul médian suffisant afin de prendre en compte des rechutes non uniquement précoces et
- 4° améliorer notre compréhension biologique de la résistance à l’hormonothérapie (primaire et secondaire).
Références
1. Mayer EL et al. Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer (PALLAS): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2021;22(2):212-222. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30642-2.
2. Loibl S et al. Phase III study of palbociclib combined with endocrine therapy (ET) in patients with hormone‐receptor‐positive (HR+), HER2‐negative primary breast cancer and with high relapse risk after neoadjuvant chemotherapy (NACT): First results from PENELOPE‐B. SABCS 2020, abstr. GS1‐02.
3. Johnston SRD et al. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2−, node-positive, high-risk, early breast cancer (monarchE). J Clin Oncol 2020;38:3987-8.
4. Bachelot T et al. Efficacy of everolimus in patients with HRD/HER2- high risk early stage breast cancer. ESMO virtual plenary 19 feb 2021.
