La combinaison capécitabine-lapatinib est un traitement approuvé en 3^e ligne des cancers du sein métastatiques HER2-amplifié. Le pyrotinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) pan-HER (EGFR, HER2 et HER4) de 2^de génération. Les données disponibles de l’association capécitabine-pyrotinib versus capécitabine-lapatinib en phase II randomisée montrent un bénéfice en taux de réponse et en survie sans progression nettement en faveur de l’association avec le pyrotinib.

L’étude de phase III PHOEBE a pour objectif de confirmer les résultats de la phase II.

Cette étude randomisée 1:1 a été réalisée uniquement dans des centres chinois.

Les critères d’inclusions principaux reposaient sur des patientes présentant une tumeur HER2 amplifiée avancée préalablement exposées (stade localisé ou avancé) à un taxane et au trastuzumab avec maximum 2 lignes de traitements. Les patientes âgées de plus de 70 ans ne pouvaient pas être incluses.

La capécitabine était administrée à 1 000 mg/m² de J1 à J14 avant 7 jours de pause. Le lapatinib et le pyrotinib étaient administrés en continu avec des doses respectives de 1 250 mg/j et de 400 mg/j. Le jugement de critère principal était la survie sans progression.

L’étude a inclus 267 patientes. Les résultats sont présentés avec un suivi médian de 10,5 mois (1). Seulement 59 % (pyrotinib) et 67 % (lapatinib) des patientes avaient reçu du trastuzumab en ligne de maladie métastatique. L’étude est positive puisque l’association capécitabine-pyrotinib augmente significativement la survie sans progression avec une médiane de 12,5 mois (IC₉₅ : 9,7-non atteinte) dans le bras pyrotinib versus 6,8 mois (5,4-8,1) dans le groupe lapatinib (HR = 0,39 ; IC₉₅ : 0,27-0,56 ; p < 0,0001). Les résultats du bras comparateur sont équivalents aux données déjà publiées. Le taux de réponse objective ou de bénéfice clinique sont également en faveur du bras pyrotinib. Les données de survie globale n’étaient pas matures mais la survie globale estimée à 12 mois était de 90,9 % (pyrotinib) versus 80,1 % (lapatinib).

Les arrêts de traitements pour toxicité étaient plus importants dans le groupe pyrotinib que ce soit sur l’arrêt de la capécitabine ou du pyrotinib avec 61 % d’arrêt de capécitabine dans ce groupe (versus 48 %). On retrouve ainsi plus d’effets secondaires de grade 3 avec le pyrotinib, notamment 31 % de diarrhées grade 3 versus 8 %. Les auteurs rapportent une occurrence majorée des diarrhées pendant le 1^er cycle versus les cycles ultérieurs, ce qui peut reposer sur le fait que certaines patientes ont arrêté le traitement après de telles diarrhées mais également sur les modifications de posologie et les soins de support associés. La tolérance est par ailleurs relativement identique entre les 2 groupes de traitements.

Ce que cet article apporte à ma pratique

• Le pyrotinib améliore nettement la survie sans progression versus le lapatinib en association avec la capécitabine.
• Le profil de toxicité est proche de l’association connue avec le lapatinib mais le taux de diarrhées grade 3 (31 % des patientes) et d’arrêt de traitement très élevés nécessitera en routine une grande attention et anticipation.
• Le positionnement du pyrotinib dans notre arsenal thérapeutique pose question puisque l’association capécitabine-lapatinib était une option souvent prise en pratique mais en 3^e ligne post-T-DM1. Les patientes incluses se présentaient ici plutôt en 2^e ligne, complexifiant le positionnement de la molécule d’autant plus que le trastuzumab déruxtécan se positionne actuellement en post-T-DM1 avec des résultats exceptionnels et un meilleur profil de tolérance. De même, l’association capécitabine-trastuzumab-tucatinib vient également se positionner à partir de la 3^e ligne (4 lignes en médianes dans l’essai et une SSP de 7,8 mois).
• Si le pyrotinib est approuvé en France, nous aurons donc une nouvelle arme thérapeutique après la 3^e ligne en combinaison avec la capécitabine et en remplacement probable du lapatinib, même s’il faudra savoir être très vigilant sur les diarrhées.

À retenir

Cette étude nous amène une nouvelle molécule anti-HER2 qui montre ici sa supériorité sur le lapatinib, jusqu’il y a peu molécule forte de la 3^e ligne. Le paysage des traitements des cancers du sein HER2-amplifié est et sera probablement excessivement mouvant dans les mois et années à venir, notamment avec l’arrivée du trastuzumab déruxtécan. Celui- ci va se positionner en 3^e ligne avant de tenter de remplacer le T-DM1 en 2^e ligne. Il faut se réjouir de l’arrivée de ces traitements, même si leur séquence exacte restera à établir, notamment pour les ITK, en fonction des profils de patientes (métastases cérébrales et tucatinib, etc.).