UniCAR, une technologie unique ON/OFF pour des antigènes multiples
La thérapie CAR T est efficace dans les hémopathies lymphoïdes B, mais elle est plus délicate à mettre en œuvre dans les LAM en raison de la difficulté de trouver un antigène tumoral non présent sur les cellules progénitrices myéloïdes saines. Ainsi, les CAR T anti-CD123 conventionnelles ont permis d’obtenir des réponses mais ne sont souvent qu’un bridge vers l’allogreffe de CSH du fait de la myélosuppression profonde induite. Il est donc nécessaire de trouver des thérapies moins myélotoxiques. Le système UniCAR se compose de 2 éléments :
• un CAR dirigé, non pas contre un antigène tumoral, mais contre un épitope peptidique non exprimé naturellement à la surface des cellules ;
• un adaptateur appelé module cible (target module, TM).
Ce TM agit à la manière d’un anticorps bispécifique qui reconnaît l’épitope peptidique d’un côté et l’antigène tumoral (CD123 par exemple) de l’autre. Le TM a une demi-vie très courte. En administrant ou en arrêtant la perfusion continue de TM, la cellule UniCAR peut être rapidement activée ou désactivée (figure 1). L’équipe de Dresde a débuté un essai de phase IA (NCT04230265). Sept patients atteints de LAM 123+ rec/ref ont été inclus. Les cellules UniCAR-T autologues ont été produites après lymphaphérèse, puis réinjectées après chimiothérapie lymphodéplétante classique à J1. Le TM123 (reconnaissant CD123) a été administré en perfusion continue pendant 24 jours à partir du jour 0. Chez les 3 premiers patients ayant achevé le traitement, le profil de sécurité était favorable avec 1 CRS grade 1 et une myélosuppression réversible après administration du TM123. Deux patients ont obtenu une RCi et 1 patient est en RP. Un des patients en RCi a rechuté dans les suites du traitement, et un second cycle de TM123 pendant 14 jours a permis d’obtenir une nouvelle RCi (poster P029 | ID068). Bien que préliminaire, cet essai de phase I est la preuve de concept d’une plateforme CAR universelle commutable facilement (effet on/off) grâce à un adaptateur (TM) qui peut se décliner contre de multiples antigènes.
