L’arrivée des CAR-T cells a incontestablement ouvert de nouvelles perspectives dans le traitement des lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC) en rechute ou réfractaires (R/R). Néanmoins, moins de 40 % des patients vont obtenir une réponse complète durable dans le temps. Parmi les causes d’échec figurent la perte de l’antigène CD19 ainsi que l’exhaustion des CAR-T cells liée à l’hyperexpression de PD-1 et PD-L1. AUTO3 est le 1er CAR exprimant deux récepteurs qui ciblent indépendamment les deux antigènes, CD19 et CD22. Ces deux récepteurs chimériques sont transfectés dans les cellules à partir d’un seul vecteur rétroviral, d’où le terme de “bicistronique”.

L’essai ALEXANDER est un essai de phase 1-2 évaluant l’AUTO3 en association avec le pembrolizumab pour contrecarrer les deux principaux mécanismes de résistances au CAR-T cells. Le pembrolizumab a d’abord été associé dans la phase 1 sous forme de 3 perfusions débutées à partir de J14, puis, le schéma finalement retenu a été celui d’une administration unique à J-1 avant la réinjection des CAR-T cells. Au total, 23 patients avec un lymphome agressif en rechute ou réfractaire ont été inclus : 17 avec un lymphome B diffus à grandes cellules de novo, et 6 avec un lymphome indolent (lymphome folliculaire ou zone marginale) transformé. Les CAR-T cells ont pu être produits pour tous les patients. En termes de tolérance, aucun syndrome sévère de relargage cytokinique n’a été observé, et seuls 4 patients (17%) ont dû être traités par tocilizumab. De façon similaire, la neurotoxicité était faible avec un seul cas rapporté, résolutif en 3 jours. Parmi les 23 patients, le taux de réponse globale (RG) était de 65 % avec 48 % de réponses complètes (RC). En ne considérant que les 8 patients ayant eu une dose > 150 x 10⁶ cellules avec le pembrolizumab administré à J-1 (schéma retenu à l’issue de la phase 1 avec une dose comprise entre 150 et 400 x 10⁶ CAR-T cells), le taux de RG était de 75 % avec 63 % de RC. Au moment de l’analyse des résultats, la très grande majorité des RC se maintenaient dans le temps avec un seul patient ayant progressé (mais le suivi médian n’était que de 3 mois).

Cette étude illustre donc les perspectives de développement des CAR-T cells pour tenter de contrecarrer les principaux mécanismes de résistances observés, en les associant avec un anti-PD-1 et en ciblant 2 antigènes distincts. Les données de tolérances sont très encourageantes concernant ce premier CAR-T cells « bicistronique », mais, comme bien souvent dans ces études de phase 1-2, un suivi plus prolongé est nécessaire pour vérifier que ces premières constations se traduiront concrètement en termes de survie sans progression.