Navitoclax associé au ruxolitinib : la combinaison anti-BCL de la myélofibrose

Est-ce que le navitoclax, autre inhibiteur des protéines anti-apoptotiques BCL-XL et BCL2, connaîtra pour les myélofibroses la réussite du vénétoclax pour les syndromes myélodysplasiques et les leucémies aiguës ? Des effets synergiques avec le ruxolitinib ont été montrés sur des modèles précliniques. Une étude de phase II (REFINE) est en cours chez des patients avec myélofibrose primitive ou secondaire traités par ruxolitinib depuis au moins 3 mois, mais avec une réponse insuffisante ou une aggravation des symptômes liés à la maladie. Le navitoclax est alors adjoint au ruxolitinib. La phase d’incrémentation de dose hebdomadaire est conditionnée par le taux de plaquettes. 

34 patients sont pour l’instant analysables, avec un suivi médian de 21 mois. 56 % d’entre eux avaient un score DIPSS intermédiaire -2 ou élevé. 58 % étaient porteurs d’anomalies moléculaires de haut risque (ASXL1, SRSF2, EZH2, IDH1/2, U2AF1), et 52 % étaient porteurs d’au moins 3 mutations sur le screening moléculaire.

La réponse s’améliore alors sur la splénomégalie et le score de symptômes ; également sur l’anémie pour les patients avec une hémoglobine < 10 g/dL à l’inclusion (64 % d’amélioration de l’hémoglobine au-delà de 2 g/dL ou indépendance transfusionnelle). Les réponses cliniques sont corrélées à la régression des cytokines inflammatoires. Une amélioration de la fibrose médullaire est observée pour un tiers des patients. La survie médiane estimée à 2 ans est de 84 %. Les effets indésirables sont surtout marqués par la thrombopénie, qui survient chez 56 % des patients, réversible, mais peut conduire à des modifications des doses de ruxolitinib et de navitoclax, ou des interruptions de traitement. Les diarrhées et la fatigue sont fréquentes.

Ces résultats sont donc préliminaires, mais favorables, avec quand même un suivi de près de 2 ans, une très grande majorité des patients encore sous traitement, et une survie médiane non atteinte malgré une population pour laquelle les caractéristiques moléculaires semblaient plutôt péjoratives. On attend donc impatiemment le résultat des études de phase III pour juger du bénéfice du navitoclax en adjonction au ruxolitinib sur le cours évolutif des patients atteints de myélofibrose.