Inhibition du métabolisme dans le cancer du rein, une stratégie payante ?

Le cancer du rein à cellules claires métastatique (RCCm) bénéficie actuellement de plusieurs lignes de traitement efficaces avec en particulier les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) et l’anti-PD-1 nivolumab. Après l’échec de ces 2 classes thérapeutiques, les options sont limitées et incluent l’évérolimus (E), inhibiteur de la voie mTOR, agissant sur l’angiogenèse mais aussi sur le métabolisme des cellules tumorales. Le métabolisme cellulaire est fortement perturbé dans les cellules tumorales du cancer du rein avec détournement de la glycolyse au profit des cellules tumorales (effet Warburg) et augmentation compensatrice de l’activité glutaminase à destination du cycle de Krebs pour maintenir une production énergétique permettant la prolifération tumorale. Des études précliniques ont montré une synergie sur la prolifération tumorale entre inhibition de mTOR et blocage de l’activité glutaminase. Le telaglenastat (T), anciennement CB-839, est un inhibiteur de la glutaminase qui a été associé à l’E en phase Ib chez des patients atteints de RCCm lourdement prétraités avec des résultats encourageants : 91 % de contrôle de la maladie et 5,8 mois de survie sans progression (SSP). L’étude ENTRATA présentée est une phase II randomisée 2:1 comparant l’association T 800 mg p.o. × 2/j à E 10 mg/j versus E seul chez des patients atteints de RCCm ayant reçu au moins 2 lignes de traitement préalables, dont 1 ITK. Le critère principal était la SSP évaluée par investigateurs.

69 patients ont été inclus, 46 TE/23 E, 30 % MSKCC favorable, 70 % ayant reçu ≥ 2 ITK antérieurs, 90 % traités par anti-PD-1 et 33 % avec des métastases osseuses. Les SSP TE versus E étaient de 3,8 versus 1,9 mois, respectivement (HR = 0,64 ; p = 0,079), soit une étude positive puisque avec un risque alpha de 20 %, la valeur limite de p était de 0,2. Seule 1 réponse objective (2,2 %) était notée dans le bras combinaison versus 0 % pour l’E seul. Le taux de maladie stable était de 56,5 versus 47,8 %, respectivement pour TE versus E. La tolérance était acceptable avec toutefois plus de toxicités de grade 3-5 dans le bras TE (80 %) que dans le bras E (61 %).