Nivolumab + ipilimumab : une combinaison d’avenir en néoadjuvant des carcinomes urothéliaux de stade III

Les carcinomes urothéliaux (CU) infiltrant le muscle peuvent être guéris par chirurgie lorsqu’ils sont localisés, mais le risque de récidive est très important avec une survie à 5 ans ne dépassant pas 50 %, encourageant la réalisation d’une chimiothérapie néoadjuvante. Néanmoins, le bénéfice en survie pour cette chimiothérapie à base de cisplatine n’est que de l’ordre de 5 % et 30 à 40 % des patients ne sont pas fit pour le cisplatine.

Le pronostic des stades localement avancés est encore plus sombre avec des survies à 5 ans de l’ordre de 40 % pour les pT4a et < 35 % pour les pTxN+. Des résultats prometteurs de réponse complète pathologique (pCR) ont été rapportés avec les anti-PD-1, allant de 29 à 42 %. L’étude NABUCCO présentée ici est une phase Ib évaluant un schéma atténué de nivolumab + ipilimumab en néoadjuvant chez des patients atteints de CU de stade III (≥ cT3 ou ≥ N1, M0). Les patients recevaient successivement ipilimumab 3 mg/kg suivi à 3 semaines de la combinaison nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg suivie à 3 semaines de nivolumab 3 mg/kg, avec chirurgie de clôture avant la 12e semaine. 24 patients ont été inclus, 23 étaient atteints d’un carcinome de la vessie, 42 % étaient N+ et 63 %, PD-L1+ avec un score CPS ≥ 10 %. La faisabilité était bonne : 75 % recevaient les 3 cycles, tous étaient opérés, 23/24 dans les 12 semaines. Pour l’ensemble de la cohorte, le taux de pCR était de 46 % et le taux de tumeurs non invasives (pCR + Cis + pTa), de 58 % (60 et 73 % respectivement chez les patients PD-L1+). Les patients N+ avaient un taux de pCR de 40 % et ceux ayant reçu 2 et 3 cycles de 17 et 56 %, respectivement. La tolérance était correcte avec 55 % d'événements indésirables de grade 3-4 (41 % d’élévation de la lipase, non cliniquement significative). Néanmoins, on notait 1 cas (4 %) de toxidermie de grade 3-4 (DRESS), 1 cas d’hémolyse de grade 3-4 responsable d’un retard à la chirurgie de 2 semaines, et 1 cas de neuropathie sensitivomotrice de grade 3-4.

Une stratégie de double immunothérapie très séduisante avec un taux de pCR élevé dans une population majoritairement incurable. La toxicité n’est pas anodine avec quelques cas de toxicité grave. La dose d’ipilimumab pourrait en être responsable. Deux cohortes sont prévues avec dans l’une un schéma nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg, 2 cycles, puis 1 cycle de nivolumab 3 mg/kg seul. La stratégie nivolumab + ipilimumab versus nivolumab seul est aussi explorée dans l’étude CA209-9DJ.