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Retour vers 29/09/2019

Séquencer l’ipilimumab au nivolumab dans le cancer du rein ?

D’après Grimm O et al., abstr. LBA57, actualisé

La 1re ligne du mRCC (cancer du rein métastatique) a été bouleversée par la démonstration récente de la supériorité de la combinaison nivolumab + ipilimumab sur le sunitinib chez des patients de risque IMDC intermédiaire ou mauvais. Si l’apport de l’ipilimumab sur l’efficacité de la combinaison reste indéterminé, le surcroît de toxicité est, lui, clairement identifiable. En situation d’échec d’une 1re ligne par ITK, le nivolumab est indiqué en monothérapie. L’essai académique de phase II TITAN-RCC pose la question du rattrapage par ipilimumab des patients non répondeurs sous nivolumab seul dans les 8 à 16 1res semaines dans 2 populations de mRCC distinctes : en 1re et en 2e ligne. Les patients non répondeurs au nivolumab seul (semaine 8) recevaient un boost d’ipilimumab de 2 injections, suivi d’un 2e boost de 2 injections en cas de non-réponse persistante. L’objectif principal de l’étude était le taux de réponses objectives en 1re et 2e ligne avec l’hypothèse statistique commune (!) d’augmenter la réponse du nivolumab de 25 % (données CHECKMATE 025) à 40 %.

207 patients ont été inclus : 108 en 1re ligne, 99 en 2e ligne, et répartis en groupes pronostiques favorable, intermédiaire et mauvais (3, 70 et 26 %). Dans la population totale, le boost d’ipilimumab permettait d’augmenter le taux de RO de 10 % (de 22,7 à 32,9 %) par rapport au nivolumab seul, et ce bénéfice était similaire dans les 2 cohortes (ligne 1 : de 28,7 à 37 % ; ligne 2 : de 18,2 à 28,3 %). Plus précisément, en 1re ligne, le boost permettait d’obtenir 17 % de RO chez des patients stables sous nivolumab seul et 35 % de non-progression chez les patients progresseurs d’emblée. En 2e ligne, aucune RO avec le boost d’ipilimumab n’était notée chez les patients stables sous nivolumab ; en revanche, 52 % des patients progresseurs d’emblée n’étaient plus progresseurs après boost, incluant 14 % de RO. Les SSP pour les lignes 1 et 2 étaient respectivement de 5,54 et 3,67 mois dans l’ensemble de la cohorte et étaient non atteinte et de 16,6 mois chez les répondeurs au nivolumab. 

La tolérance était celle attendue pour la combinaison nivolumab + ipilimumab, avec toutefois une fréquence moindre de toxicités de grade 3-4 (30,4 %) si l’on compare aux données de l’étude de phase III CHECKMATE 214 (46 %). La survie globale n’était pas mature après un suivi de 8,3 mois.

On peut être un peu déçu par les résultats, et, formellement cette étude est négative, puisque le bénéfice attendu est inférieur à celui posé par l’hypothèse de départ (ORR augmenté de 25 à 40 % grâce au boost). L’évaluation à 8 semaines est trop précoce pour rendre compte de l’ensemble des répondeurs sous nivolumab, si bien que, chez les patients stables, rien ne permet de dire que l’ipilimumab apporte quelque chose, puisqu’un certain nombre de patients auraient pu répondre plus tardivement au nivolumab seul. Chez les progresseurs, en revanche, on note un contrôle de la maladie chez 50 % en L2, ce qui est probablement la donnée la plus cliniquement significative. En 1re ligne, l’enjeu de contrôler la maladie est trop important pour prendre le risque de la monothérapie sans sélection des patients par la biologie, par exemple. Ces données ne sont pas de bon augure pour les inclusions dans l’étude nivolumab vs nivolumab + ipilimumab demandée par les autorités de santé à BMS et qui est en cours d’inclusion. De plus, avec cette stratégie de séquence, on ne retrouve pas les 11 % de RC que l’on avait avec la combinaison. L’étude BIONIKK (NCT02960906) apportera des données supplémentaires sur l’intérêt du nivolumab en monothérapie en 1re ligne de mRCC, mais, cette fois, dans une population sélectionnée (par les groupes moléculaires).

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