Et si nous PARPions dans le monde de la prostate ?

La place des inhibiteurs de PARP s’accroît dans la prise en charge des cancers présentant des anomalies des gènes de réparation de l’ADN. J. De Bono nous a rapporté la prévalence des mutations des gènes impliqués dans les mécanismes de la HRR (réparation de la recombinaison homologue) et d’autres impliqués de façon indirecte dans cette HRR, tels que ATM et CDK12. Ces données sont issues du screening de 4 425 patients de l’essai de phase III PROfound, qui évalue l’efficacité et la tolérance de l’olaparib (inhibiteur de PARP) par rapport à l’enzalutamide ou à l’abiratérone chez des patients avec mCRPC prétraités.

778 patients (27,9 %) présentaient une anomalie des gènes impliqués dans l’HRR. La principale anomalie était la mutation de BRCA 2 (8,7 %). La plupart des mutations sont exclusives, mais 7,6 % parmi eux présentaient plus d’une mutation des gènes impliqués dans l’HRR. 

Il est important de souligner que cet examen est difficile ; en effet, 31 % des patients screenés n’ont pu obtenir un résultat, du fait du manque de tissu analysable, de l’échec de l’extraction de l’ADN ou d’un échec après l’extraction de l’ADN.

La 2^nde communication (Antonarakis et al.) était un focus sur les mutations de CDK12 dans le mCRPC, décrivant le profil de ces patients et l’implication thérapeutique de cette anomalie. Dans cette étude rétrospective, 58 patients présentaient une perte de fonction du gène CDK12 uniquement à l’état somatique. Ce sont des patients jeunes (médiane d’âge : 60 ans) avec une maladie d’emblée agressive (grade de Gleason : 5, métastatique de novo). Ces patients seraient peu sensibles à l’hormonothérapie, aux taxanes et aux inhibiteurs de PARP, et répondraient modestement à l’immunothérapie.

Ensuite nous ont été présentés les résultats de 2 études de phase II, GALAHAD, évaluant le niraparib, et TRITON, évaluant le rucaparib, tous 2 des inhibiteurs de PARP, chez les patients présentant un mCPRC et une anomalie des gènes de la réparation de l’ADN.

L’essai TRITON est une étude de phase II monobras évaluant l’efficacité du rucaparib chez les patients présentant un mCRPC prétraités. L’objectif principal était la réponse radiographique. Les 1^ers résultats présentés (44 %) ont conduit à l’autorisation par la FDA du rucaparib en monothérapie après une ligne de chimiothérapie par taxanes et d’une nouvelle hormonothérapie.

L’efficacité du rucaparib est confirmée par des données récentes, avec un taux de réponses radiographiques de 43,9 % (25 patients sur 57) (IC₉₅ : 30,7-57,6), avec un bénéfice sur la réponse radiographique (figure 3) et sur le PSA. 60 % des patients répondeurs gardent ce bénéfice au-delà de la 24^e semaine.