Adénocarcinomes colorectaux métastatiques MSI/dMMR : le pembrolizumab en monothérapie améliore la qualité de vie des patients dès la 1re ligne

15 % des cancers colorectaux (CCR), mais seulement 5 % des CCR métastatiques (CCRm), présentent une instabilité microsatellitaire (MSI) ou déficience MMR (dMMR), soit sporadique (hyperméthylation du promoteur de MLH1), soit dans le cadre d'un syndrome de Lynch (mutations germinales d'un des gènes MMR). Le statut tumoral MSI/dMMR est un biomarqueur essentiel à la sélection des patients à même de bénéficier d'une immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle immunitaire.

L'étude de phase III KEYNOTE-177, présentée en séance plénière par Thierry André à l'ASCO® 2020, a établi un nouveau standard de traitement chez ces patients avec un bénéfice démontré du pembrolizumab (200 mg à dose fixe tous les 21 jours, 35 cycles) en monothérapie dès la première ligne par rapport à une chimiothérapie au choix de l'investigateur (FOLFOX/FOLFIRI avec bévacizumab ou cétuximab). 308 patients MSI/dMMR ont été inclus (67 et 70 % de côlon droit, 22 et 28 % BRAF muté). Le bénéfice rapporté était sur le taux de réponse (44 % dont 11 % de réponses complètes vs 33 % dont 3 % de réponses complètes, respectivement) et la survie sans progression (16,5 vs 8,2 mois ; HR = 0,60 ; p = 0,0002). La durée médiane de réponse était ≥ 24 mois pour 83 % des patients contre 35 % dans le bras chimiothérapie. Les données de survie globale n'étaient pas matures. La tolérance était très significativement en faveur de l'immunothérapie, avec un écart de 44 % pour la toxicité de grade 3-4. La toxicité spécifique de l'immunothérapie était limitée, 9 % de grade 3-4 (3 % de colites et 3 % d'hépatites), sans augmentation des réactions cutanées et allergiques (1 % dans les deux bras).

Thierry André a présenté hier (voir notre entretien avec le Pr Thierry André d'hier) en session orale les résultats de la qualité de vie de l'étude KEYNOTE-177 avec l'analyse de la variation moyenne des scores EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-CR29 et EQ-5D-3L à 18 semaines ainsi que celle du temps jusqu'à détérioration des items du QLQ-C30.

Les taux de compliance de remplissage des questionnaires à 18 semaines de traitement étaient respectivement de 88 % et 7 7% pour les patients traités par pembrolizumab et chimiothérapie alors qu'ils étaient de 93 % dans les 2 bras à l'entrée dans l'étude avec une variation moyenne des scores en faveur de l'immunothérapie pour le QLQ-C30 (p=0,0002) et l'EQ-5D VAS score (p = 0,0016). De même, le temps jusqu'à détérioration de la qualité de vie était amélioré chez les patients traités par pembrolizumab pour le QLQ-C30 (HR = 0,61 ; IC₉₅ : 0,38-0,98 ; p = 0,0195).

Au total, ces résultats vont dans le sens de l'utilisation du pembrolizumab dès la 1^re ligne chez les patients avec un CCRm MSI. Ce traitement est associé à un retour fréquent à la vie normale et professionnelle. Bien que mal comprise actuellement (erreur diagnostique, pseudoprogression…), la progression rapide de 29 % des patients dans les 6 premiers mois de traitement justifie l'exploration d'une intensification thérapeutique par combinaison avec une autre immunothérapie comme les anti-CTLA-4 ou avec une chimiothérapie/thérapie ciblée.