Le nivolumab en première ligne des adénocarcinomes œsogastriques avancés ? C’est (probablement) parti !

Ouvrant le bal de l'ultime session présidentielle de cet ESMO 2020, exclusivement consacrée à l'immunothérapie dans les adénocarcinomes œsogastriques, l'étude randomisée de phase III CheckMate-649 a évalué en première ligne l'association du nivolumab à la chimiothérapie dans les formes avancées ou métastatiques de cancer gastrique HER2 négatifs, de la jonction œsogastrique ou d'adénocarcinome de l'œsophage. Cette étude fait suite aux signaux encourageants de la comparaison nivolumab vs placebo (Kang YK et al. Lancet 2017 ; 390 :2461-71) et de l'association nivolumab +/- ipilimumab (Janjigian YY et al. J Clin Oncol 2018 ; 36 :2836-44) en ligne avancée des cancers œsogastriques. Quelques jours seulement après la publication de la non-supériorité de l'association pembrolizumab + chimiothérapie vs chimiothérapie seule dans cette indication (Shitara K et al. JAMA Oncol 2020), c'est peu dire que la communication était très attendue. Le bras nivolumab + ipilimumab ayant été stoppé, les résultats présentés ici se limitaient à la comparaison FOLFOX/XELOX +/- nivolumab (240 mg/2 semaines ou 360 mg/ 3 semaines). Les patients étaient inclus indépendamment de l'expression de PD-L1 mais le double critère principal d'évaluation préspécifié, la survie globale (SG) et la survie sans progression avec relecture centralisée (SSP), était restreint à la population ayant un score combiné positif (SCP) PD-L1 ≥ 5. Pour rappel, le SCP est le nombre de cellules exprimant le PD-L1 (cellules tumorales, lymphocytes et macrophages) divisé par le nombre total de cellules tumorales multiplié par 100. Parmi les 1 581 patients inclus, la SG des 955 (60 %) présentant un SCP PD-L1 ≥ 5 était significativement augmentée (figure).

Le taux de réponse et la durée de réponse étaient respectivement augmentés de 45 à 60 %, et de 7 à 9,5 mois par l'adjonction du nivolumab. Un bénéfice significatif en SG était également constaté chez les patients avec SCP PD-L1 ≥ 1 (14 vs 11,3 mois ; HR = 0,77 ; p = 0,0001), et dans l'ensemble de la population randomisée (13,8 vs 11,6 mois ; HR = 0,80 ; p = 0,0002). Les données de tolérance n'apportaient pas de nouveau signal de toxicité avec, dans le bras expérimental, 59 % d'effets secondaires de grade 3-4 (vs 44 % pour la chimiothérapie seule), 36 % d'arrêt prématuré (vs 24 %) et tout de même 12 décès toxiques (vs 4).

L'étude CheckMate-649 est la première étude de phase III démontrant un bénéfice de survie globale chez les patients avec un adénocarcinome œsogastrique avancé. Des réserves demeurent néanmoins quant à la généralisation de ces résultats à l'ensemble de la population en raison de la proportion élevée de patients avec SCP PD-L1 ≥ 5 (70 % des patients avec SCP ≥ 1 et 60 % de l'ensemble de la population).